Uvod
Hormonglukagon ključno je za razumijevanje metaboličkih putova koji podržavaju ljudski život, posebno u kontroli glukoneogeneze. Metabolički proces poznat kao glukoneogeneza proizvodi glukozu iz supstrata koji nisu ugljikohidrati, jamčeći dosljednu opskrbu glukozom tijekom posta ili razdoblja intenzivnog vježbanja. Kao hormon, glukagon većinom stvaraju alfa stanice gušterače. Djeluje kao antagonist inzulina i pomaže u održavanju razine glukoze u krvi unutar određenog raspona. Ovaj članak istražuje složene metode putem kojih glukagon kontrolira glukoneogenezu, uključujući njegovu fiziološku važnost, odnose s drugim metaboličkim putovima i signalne sustave.
uloga glukagona u metabolizmu
Za održavanje homeostaze glukoze potreban je 29-aminokiselinski peptidni hormon glukagon. Njegov primarni cilj je podizanje razine glukoze u krvi kako bi se suprotstavili učincima inzulina.
Alfa stanice otočića gušterače otpuštaju glukagon kada razina glukoze u krvi padne, kao što se događa tijekom posta ili između obroka. Prvenstveno djeluje na jetru, gdje stimulira stvaranje glukoze putem glukoneogeneze i glikogenolize.
Ovaj hormon također potiče razgradnju aminokiselina i inhibira glikolizu, jetreni proces pretvaranja glukoze u energiju, kako bi još više pomogao glukoneogenezi.
Nadalje, utječe na metabolizam podizanjem razine cAMP-a (cikličkog adenozin monofosfata) u ciljnim stanicama, što zatim pokreće aktivaciju niza enzima uključenih u određene metaboličke procese. Glukagon olakšava održavanje homeostaze glukoze u tijelu koordiniranjem ovih složenih puteva, posebno tijekom gladovanja ili epizoda niske razine šećera u krvi.
mehanizam lučenja glukagona
Razina glukoze u krvi ima snažan regulatorni učinak naglukagonproizvodnja. Visoka razina glukoze u krvi sprječava oslobađanje glukagona, dok ga niska razina glukoze u krvi potiče. Slijede dodatni čimbenici koji utječu na lučenje glukagona uz gastrointestinalne hormone, kateholamine i aminokiseline. Kao supstrati za glukoneogenezu, aminokiseline poput arginina i alanina, na primjer, mogu povećati izlučivanje glukagona.
signalni putevi glukagona
Kada se glukagon veže za svoj receptor na površini hepatocita, pokreće niz unutarstaničnih reakcija koje su uglavnom posredovane protein kinazom A (PKA) i cikličkim adenozin monofosfatom (cAMP). Aktivacija važnih glukoneogenih enzima ovisi o ovom signalnom putu.
CAMP i aktivacija protein kinaze a
Adenilat ciklaza se aktivira kada glukagon stupa u interakciju sglukagonreceptor, G protein-vezani receptor. Ovaj enzim stimulira PKA pretvarajući ATP u cAMP. PKA fosforilira faktore transkripcije i ciljne enzime, što uzrokuje prekomjernu ekspresiju glukoneogenih gena kao što su glukoza-6-fosfataza (G6Pase) i fosfoenolpiruvat karboksikinaza (PEPCK).
uloga transkripcijskih faktora
Transkripcijska kontrola glukoneogenih gena pod značajnim je utjecajem transkripcijskih čimbenika kao što je cAMP odgovorni element-vezujući protein (CREB). Promotori ciljnog gena sadrže element odgovora cAMP (CRE), na koji se CREB veže nakon fosforilacije PKA kako bi se povećala transkripcija ciljnog gena. Kao rezultat, proizvodi se više enzima potrebnih za glukoneogenezu.
glukoneogeneza: pregled
Glavna mjesta biosinteze glukoze su jetra i, u manjoj mjeri, bubrezi. Ovaj proces koristi prekursore koji nisu ugljikohidrati, kao što su laktat, glicerol i aminokiseline, za stvaranje glukoze. Glukoneogeneza je ključna za opskrbu bitnih organa, posebice mozga, glukozom kada postoji dugotrajna brza, snažna aktivnost ili glad.
ključni enzimi u glukoneogenezi
Ključne uloge za nekoliko enzima uključene su u glukoneogenezu. Piruvat karboksilaza pretvara piruvat u oksaloacetat, koji se zatim pomoću PEPCK pretvara u fosfoenolpiruvat. Posljednji korak, koji je pretvorba glukoza-6-fosfata u glukozu, katalizira G6Pase, nakon što fruktoza-1,6-bisfosfataza (FBPaza) pretvori fruktozu-1, 6-bisfosfat u fruktozu-6-fosfat.
regulacija glukoneogeneze glukagonom
Glukagon regulira proces glukoneogeneze aktiviranjem ovih enzima i povećanjem njihove ekspresije. Geni koji kodiraju glukoneogene enzime regulirani su prema gore kao rezultat fosforilacije transkripcijskih faktora i enzima posredovane PKA. To jamči da će biti proizvedeno dovoljno glukoze prema potrebi.
interakcija s drugim metaboličkim putovima
Glukagon utječe ne samo na glukoneogenezu, već i na lipolizu, glikogenolizu i ketogenezu, između ostalih metaboličkih putova. O tim interakcijama ovisi očuvanje metaboličke fleksibilnosti i energetske ravnoteže.
glikogenoliza
Njime se pomaže glikogenoliza, proces kojim se glikogen razgrađuje u glukozu. Kada se pojavi akutna hipoglikemija, ovaj mehanizam nudi brzi izvor glukoze. Njime se stimulira PKA, koja fosforilira i aktivira glikogen fosforilazu, enzim koji razgrađuje glikogen.
lipoliza i ketogeneza
Dodatno,glukagonpotiče lipolizu, koja pretvara trigliceride masnog tkiva u slobodne masne kiseline i glicerol. Jedna od mogućih primjena oslobođenog glicerola je glukoneogeni supstrat. Nadalje, tijekom produljenog posta ili restrikcije ugljikohidrata, stimulira proces ketogeneze u jetri, koja proizvodi ketonska tijela kao zamjenski izvor energije.
fiziološke i patološke implikacije
Glukagonova kontrola nad glukoneogenezom ima važne fiziološke posljedice. Odgovarajuća kontrola jamči stabilan protok glukoze, sprječavajući hipoglikemiju. Međutim, neravnoteža izlučivanja ili aktivnosti glukagona može pogoršati metaboličke poremećaje kao što je dijabetes melitus.
glukagon kod dijabetes melitusa
Neopravdano povećanje njegove razine tipičan je uzrok hiperglikemije kod osoba s dijabetesom tipa 2. To je zbog povećane glukoneogeneze i glikogenolize, čak i uz povišenu razinu glukoze u krvi. Neophodno je razumjeti mehanizme koji leže u pozadini disregulacije glukagona kod dijabetesa kako bi se osmislili prilagođeni tretmani.
terapijskim pristupima
Tretmani koji ciljaju signalne putove glukagona istražuju se kao načini kontrole hiperglikemije kod osoba s dijabetesom. Antagonisti receptora glukagona i inhibitori glukoneogenih enzima su dva primjera ovih. Ove strategije nastoje poboljšati kontrolu glikemije i smanjiti prekomjerno stvaranje glukoze.
zaključak
Glukagonje ključni hormon u regulaciji metabolizma glukoze, prvenstveno jer ima ulogu u glukoneogenezi. Tijekom posta i drugih metaboličkih stresora jamči stalnu opskrbu glukozom pokrećući određene signalne putove i enzime. Razumijevanje zamršenosti funkcije glukagona doprinosi našem razumijevanju regulacije metabolizma i pomaže u stvaranju novih terapija za metaboličke poremećaje poput dijabetesa. Za dodatne informacije o njemu i njegovoj ulozi u glukoneogenezi kontaktirajte nas nasales@bloomtechz.com.
reference
D'Alessio, D. (2011). "Uloga nereguliranog lučenja glukagona u dijabetesu tipa 2". Dijabetes, pretilost i metabolizam, 13 Suppl 1: 126-132.
Petersen, MC, i Shulman, GI (2018). "Mehanizmi djelovanja inzulina i inzulinska rezistencija". Physiological Reviews, 98(4), 2133-2223.
Jiang, G. i Zhang, BB (2003). "Glukagon i regulacija metabolizma glukoze". American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 284(4), E671-E678.
Knop, FK i Holst, JJ (2010). "Farmakologija glukagona". British Journal of Pharmacology, 159(6), 1034-1046.
Puchowicz, MA, et al. (2000). "Proizvodnja i oksidacija ketonskih tijela u perinatalnom mozgu štakora". Journal of Neurochemistry, 74(2), 740-749.