Izokinolinima mnoga zanimljiva kemijska svojstva, od kojih je najreprezentativnije da može izvesti mnoge vrste reakcija. Izokinolin se također može oksidirati u kinolinan ili reducirati u 1- ili 2-metil-kinolin. Izokinolin je također blago alkalan i samo blago kiseo. Prirodni proizvodi su klasa alkaloida široko rasprostranjenih u biljkama i životinjama. Općenito imaju dobro farmakološko djelovanje, uključujući sedativno, analgetsko, antitumorsko, antivirusno i antibakterijsko djelovanje. Tipični primjeri uključuju morfin, fenotiazine, kinoline i slično. Zbog farmakološke aktivnosti prirodnih proizvoda, izokinolinski spojevi postali su važna osnova za dizajn i sintezu lijekova. Na primjer, lidokain je lokalni anestetik koji se koristi u kirurgiji, a njegova sinteza uključuje pretvorbu izokinolinskih spojeva. Amoksicilin je antibiotik koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija, čiji je ključni prekursor također izokinolin. Sve u svemu, izokinolin je jedan od važnih organskih spojeva sa širokom primjenom u prirodnim proizvodima, farmaceutskoj sintezi i organskoj kemiji. Proučavanje izokinolina ne samo da može duboko istražiti njegova jedinstvena kemijska svojstva, nego se također očekuje da će donijeti neku korisnu vrijednost primjene.
Izokinolin je široko korišten aromatski spoj, koji ima važnu vrijednost u medicini i primjeni materijala. Stoga je njegova sintetička metoda privukla veliku pozornost. Ovaj članak će pregledati sve metode sinteze izokinolina, uključujući Pictet-Spenglerovu sintezu, Bischler-Napieralski sintezu, Gattermann-Skita sintezu, Pd-kataliziranu CH funkcionalizaciju, itd.
1. Pictet-Spenglerova sinteza
Izokinolin je važan heterociklički spoj koji sadrži dušik sa širokim rasponom bioloških aktivnosti i farmakoloških učinaka. Pictet-Spenglerova sinteza je često korištena metoda za sintezu izokinolina.
Koraci Pictet-Spenglerove metode sinteze:
1. Sinteza amidnih spojeva. Aromatski amini i kiselinski anhidridi kondenziraju se u reakcijskom otapalu kako bi se stvorili amidni spojevi. Reakcija se može izvesti na sobnoj temperaturi, a katalizator može biti DCC (1,3-dicikloheksilkarbodiimid) ili EEDQ (N-aminobutoksicijano), itd.
2. Sinteza aromatskih ciklopropanona. Sintetizirani amidni spoj reagira s drugim aromatskim aminom pod bazičnim uvjetima kako bi se dobio aromatski cikloacetonski međuprodukt. Opći katalizatori uključuju subalkalne oksidante kao što je CuCl2 ili metalne baze kao što je NaH.
3. Generiranje ciljanog produkta svjetlosnom protonacijom i ciklizacijom. Prvo, generirani aromatski ciklopropanonski međuprodukt lagano se protonira pod slabo kiselim uvjetima, a zatim se provodi reakcija ciklizacije da se dobije izokinolinski proizvod. Molekula vode može se osloboditi tijekom reakcije, a uvjeti za ciklizaciju mogu koristiti kiseline kao što je HCl ili redukcijska sredstva kao što je pirofosforna kiselina.
Mehanizam reakcije:
Mehanizam reakcije Pictet-Spenglerove sinteze može se podijeliti u dva glavna koraka. U prvom koraku, aromatski amin i kiselinski anhidrid se kondenziraju u reakcijskom otapalu kako bi se formirao amidni spoj. Mehanizam ove reakcije kondenzacije smatra se nukleofilnom reakcijom adicije-eliminacije. U ovom mehanizmu, usamljeni elektronski par na heteroatomu dušika djeluje kao nukleofilni napad na skupinu anhidrida sličnu hidroksilnoj skupini, tijekom kojega se karbonilna skupina prenosi na dušik, stvarajući intermedijarni amid i oslobađajući mravlju kiselinu koja služi kao drugi dio anhidrida octene kiseline.
Drugi korak, stvaranje aromatskog ciklopropanonskog intermedijera, je jednostavnom kombinacijom dviju različitih molekula nakon čega slijedi dekarboksilacija. U ovom mehanizmu, amin u prvoj molekuli djeluje kao nukleofil koji napada karbenski ugljik u ketonu, dajući intermedijer A, koji se može ukloniti ovisno o uvjetima. Međuprodukt A se zatim podvrgava djelovanju kiseline ili redukcijskog sredstva da se dobije izokinolinski proizvod.
Zaključno, Pictet-Spenglerova metoda sinteze je važna metoda kemijske sinteze koja može učinkovito sintetizirati izokinolin. Njegovi koraci su jednostavni, reakcijski uvjeti su blagi, lako se kontroliraju, a dobiveni produkt ima visoku čistoću, pa se široko koristi u području organske sinteze.
2. Bischler-Napieralski sinteza
Bischler-Napieralski sinteza je metoda za sintezu izokinolinskih spojeva, koja koristi amide kao početne materijale i pretvara ih u ciljne spojeve ciklizacijom i dehidratacijom. Metodu sinteze prvi su izumili Bischler i Napieralski 1893. godine i naširoko se koristila u pripremi biljaka i sintetskih lijekova.
Mehanizam reakcije:
Bischler-Napieralski reakcija sastoji se od koraka ciklizacije kataliziranog kiselinom i koraka dehidracije kataliziranog bazom. Mehanizam reakcije može se sažeti u sljedeće korake:
(1) Molekula amida se protonira pod djelovanjem kiselog katalizatora kako bi se stvorio intermedijer, koji je organski kation u kojem je atom N pozitivno nabijen. Ovaj korak zahtijeva dovoljno jak kiseli katalizator, poput klorovodične kiseline ili željeznog klorida.
(2) Dolazi do elektrofilnog napada između N atoma međuprodukta i susjednog C atoma, što rezultira peteročlanim intermedijarnim prstenom. Ovaj korak se postiže unutarmolekularnom nukleofilnom supstitucijom. π elektroni u skupini prelaze na C atom u peteročlanom prstenu kako bi razvili novu CC vezu, a C atom u središtu peteročlanog prstena je pozitivno nabijen.
(3) Intermedijer peteročlanog prstena se deprotonira kako bi se stvorio intermedijer šesteročlanog prstena. Ovaj korak obično zahtijeva određenu temperaturu i vrijeme za poticanje reakcije deprotonacije.
(4) Međuprodukt šesteročlanog prstena supstituiranog alkilom prolazi reakciju dehidracije potpomognutu bazom kako bi se formirao konačni izokinolinski produkt i istovremeno otpustili molekule vode.
Općenito govoreći, postoje mnoge metode sinteze izokinolina, a različite metode prikladne su za različite reakcijske uvjete. Ove metode se mogu prilagoditi i odabrati prema stvarnim potrebama.