Uvod
Prijevremeni rad je stanje koje se opisuje standardnim povlačenjem maternice i promjenama vrata maternice prije 37. tjedna trudnoće.Atosiban je lijek koji se koristi za liječenje prijevremenog rada. Kao stručnjak za tokolitičku temu, Atosiban pomaže kod odgađanja prijevremenog pokreta ograničavanjem utjecaja gušenja maternice, posljedično dopuštajući djetetu dodatnu priliku za stvaranje i smanjujući opkladu zamršenosti vezane uz problematičan porod. Glavno je pitanje je li Atosiban negativac oksitocina ili nije. U ovom postu na blogu istražit ćemo odnos između atosibana i oksitocina, njegov mehanizam djelovanja i njegovu ulogu u upravljanju prijevremenim trudovima.
Kako se mehanizam djelovanja atosibana razlikuje od drugih tokolitika?
Atosiban se razlikuje od drugih tokolitika poput blokatora kalcijevih kanala, magnezijevog sulfata i agonista beta-adrenergičkih receptora jer ima mjesto u klasi lijekova koji se nazivaju loši momci receptora oksitocina. Dok ovi drugi lijekovi smanjuju kontrakcije maternice različitim mehanizmima, atosiban specifično cilja na oksitocinski receptor kako bi blokirao djelovanje oksitocina na maternicu.
Agonisti beta-adrenergičkih receptora, na primjer, ritodrin i terbutalin, djeluju tako da aktiviraju beta{1}} receptore u maternici, izazivajući opuštanje miometrija (čvrstog sloja maternice). U svakom slučaju, ovi stručnjaci također utječu na beta receptore u raznim dijelovima tijela, postižući pomoćne učinke kao što su majčina tahikardija, palpitacije i drhtavica. Glatke mišićne stanice maternice manje se kontrahiraju s nifedipinom i drugim blokatorima kalcijevih kanala. Smatra se da se magnezijev sulfat, drugi tokolitik, natječe s kalcijem za ulazak u stanice glatkih mišića kako bi se smanjila kontraktilnost maternice.
Atosiban, s druge strane, djeluje preciznije. To je strašni negativac oksitocinskog receptora, što implicira da se veže za receptor i sprječava oksitocin da izvrši svoje posljedice na maternicu. Atosiban učinkovito smanjuje kontrakcije maternice bez značajnog utjecaja na druge organske sustave selektivnim blokiranjem djelovanja oksitocina.
Ovaj određeni pristup nudi nekoliko prednosti u odnosu na druge stručnjake za tokolitiku. Prvo, manje su vjerojatne sustavne nuspojaveAtosibanjer djeluje samo na maternicu. Drugo, prijevremenim trudovima se može upravljati preciznije i učinkovitije jer je poznato da oksitocin igra ključnu ulogu u pokretanju i održavanju kontrakcija maternice. Konačno, specifična misao o kretanju Atosibana mogla bi pridonijeti njegovu velikom sigurnosnom profilu, budući da ograničava potencijal za utjecaje izvan cilja i neugodne reakcije.
Kliničke studije su pokazale da atosiban poboljšava neonatalne ishode i odgađa prijevremeni porod. European Atosiban Investigation Gathering otkrio je da je atosiban bio gotovo jednako učinkovit kao agonisti beta-adrenergičkih receptora u odgađanju poroda za 48 sati i 7 dana, ali da je stopa majčinih kardiovaskularnih sekundarnih učinaka bila znatno niža. Slična otkrića došla je od strane Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group, koja je otkrila da je atosiban jednako učinkovit kao i beta-agonisti u odgađanju porođaja i da majkama nudi višu razinu sigurnosti.
Zaključno, Atosiban se izdvaja od ostalih tokolitika po mehanizmu djelovanja kao antagonista oksitocinskog receptora. Specifično ometajući aktivnost oksitocina na maternici, Atosiban može stvarno smanjiti suženja maternice i odgodu prijevremenog porođaja, istovremeno ograničavajući kockanje temeljnih sporednih učinaka i neprijateljskih odgovora.Atosibanje korisna opcija za upravljanje prijevremenim trudovima zbog svog ciljanog pristupa, dokazane učinkovitosti i povoljnog sigurnosnog profila.
Koja je uloga oksitocina u prijevremenim trudovima i kako Atosiban inhibira njegove učinke?
Hipotalamus stvara, a stražnji režanj hipofize oslobađa hormon oksitocin. Neophodan je za brojne fiziološke procese, uključujući kontrakcije koje se javljaju u maternici tijekom poroda, dojenja i društvenog povezivanja. Što se tiče prijevremenog rada, prihvaćeno je da je oksitocin vitalni pokretač djelovanja maternice, doprinoseći početku i podršci kompresije.
Nekoliko linija dokaza podupire ulogu koju oksitocin ima u prijevremenim porodima. Prvo, maternica ima puno receptora za oksitocin, posebno u miometriju, gdje oni pomažu regulirati kontraktilnost maternice. Drugo, dokazano je da razine oksitocina rastu tijekom poroda, u terminu i prije termina, što ukazuje na to da je uključen u početak i razvoj kontrakcija. Treće, kada se primjenjuje tijekom indukcije poroda ili postupaka povećanja kontrakcija, egzogeni oksitocin može stimulirati aktivnost maternice i dovesti do poroda.
Usredotočenost na oksitocinski receptor postala je središte proučavanja za liječenje prijevremenog poroda zbog značaja oksitocina u smjernicama za kompresiju maternice. Kao negativac oksitocinskog receptora, Atosiban smanjuje ponavljanje i ozbiljnost kompresije maternice potiskujući utjecaj oksitocina na maternicu.
Komponenta kojom seAtosibanobuzdava utjecaj oksitocina kroz ozbiljnu prijetnju. Atosiban ima veliki afinitet za oksitocinski receptor, sprječavajući oksitocin da se veže za receptor i aktivira ga. Ova barikada oksitocina potiče smanjenje unutarstaničnih razina kalcija, što je važno za kompresiju glatkih mišića maternice. Smanjenjem nakupljanja kalcija i obuzdavanjem kontraktilnog aparata, Atosiban uspješno pospješuje opuštanje i mir maternice.
Atosiban je učinkovit samo protiv receptora oksitocina, a ima mali afinitet za druge receptore poput receptora vazopresina V1a. Ova je selektivnost značajna jer smanjuje mogućnost utjecaja izvan cilja i antagonističkih odgovora. Tokolitici su, s druge strane, agonisti beta-adrenergičkih receptora, koji imaju širi raspon djelovanja i sposobnost djelovanja na više organskih sustava. Kao rezultat toga, veća je vjerojatnost da će izazvati nuspojave.
Kliničke procjene su pokazale dostatnost Atosibana u frustrirajućim utjecajima stezanja maternice potaknutim oksitocinom i odgađanju prijevremenog transporta. Romero i co. U studiji kod žena koje su rodile prijevremeni trud, pokazalo se da je atosiban u potpunosti smanjio djelovanje maternice i odgodio trudnoću za razliku od lažnog liječenja. Slično, europskiAtosibanExamination Get-together otkrio je da je atosiban u biti bio jednako jak kao agonisti beta-adrenergičkih receptora u odgađanju kretanja, s nižim slučajem opcijskih učinaka na majku.
Prijevremeni porod može se kontrolirati s Atosibanom jer može selektivno blokirati djelovanje oksitocina na maternicu, smanjujući kontraktilnost i potičući mirovanje. Usmjeravanjem na receptor oksitocina, Atosiban može učinkovito odgoditi prijevremeni porod, poboljšati neonatalne ishode i smanjiti vjerojatnost sistemskih nuspojava i neželjenih reakcija.
Postoje li neki drugi antagonisti oksitocina koji se koriste za liječenje prijevremenog poroda?
Dok je atosiban najčešće razmatran i klinički uključen protivnik oksitocina za davanje prijevremenog rada, postoje različite mješavine koje su ispitane u pogledu njihove sposobnosti da ometaju aktivnost oksitocina i odgode prijevremenog prijenosa. Barusiban, retosiban i epelsiban samo su neki od primjera.
Barusiban je istraživan zbog svojih tokolitičkih svojstava. On je selektivni antagonist oksitocinskog receptora. Barusiban se, poput atosibana, natječe s atosibanom za vezanje na oksitocinski receptor, sprječavajući oksitocin da djeluje na maternicu. Pretkliničke studije pokazale su da barusiban učinkovito inhibira kontrakcije maternice izazvane oksitocinom, kako u ljudskom miometrijskom tkivu tako i na životinjskim modelima. U randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji utvrđeno je da barusiban značajno smanjuje aktivnost maternice i produljuje trudnoću kod žena koje su bile u opasnosti od prijevremenog poroda.
Retosiban je još jedan protivnik receptora oksitocina koji je istraživan za primjenu prijevremenog rada. Ima dulji poluživot i snažniji je od atosibana, unatoč tome što mu je strukturno sličan. Retosiban je u pretkliničkim studijama pokazao povoljan sigurnosni profil i snažnu inhibiciju kontrakcija maternice izazvanih oksitocinom. Klinička preliminarna faza II procijenila je održivost i sigurnost retosibana kod žena s prijevremenim radom i otkrila da on u osnovi smanjuje pokretljivost maternice i odgađa prijenos za razliku od lažnog liječenja.
Epelsiban je nepeptidni receptor za oksitocin negativac koji je poznat zbog svoje sposobnosti suzbijanja prijevremenog rada. NesličnoAtosibani drugih negativaca na bazi peptida, epelsiban je oralno dinamičan i ima dulji raspon aktivnosti. U životinjskim modelima dokazano je da Epelsiban odgađa porođaj i smanjuje kontrakcije maternice bez izazivanja značajnih nuspojava. Međutim, nedostaju klinički podaci o učinkovitosti i sigurnosti epelsibana kod ljudi, a potrebna su dodatna istraživanja kako bi se utvrdio njegov potencijal kao tokolitika.
Uz ove specifične antagoniste oksitocina, razvijeni su novi spojevi koji ciljaju na receptore oksitocina s ciljem kontrole prijevremenog poroda. Oni uključuju dva peptidna i nepeptidna atoma, također kao alosterične modulatore koji mogu prilagoditi djelovanje oksitocinskog receptora. Unatoč činjenici da su mnogi od ovih spojeva još uvijek u povojima, oni predstavljaju obećavajuće puteve za nadolazeća istraživanja i kliničku primjenu.
Važno je imati na umu da, iako su negativci oksitocina pokazali jamstvo u liječenju prijevremenog rada, njihova upotreba nije bez ograničenja. Poput drugih stručnjaka za tokolitike, loši momci oksitocina nisu uvjerljivi u tom razmišljanju prijevremenog rada i mogu imati ograničenu održivost unutar vidokruga specifičnih faktora kockanja, poput bolesti ili neočekivanosti placente. Osim toga, postoji potreba za dodatnim istraživanjem dugoročne sigurnosti i razvojnih ishoda dojenčadi izložene antagonistima oksitocina dok su još u maternici.
Sve u svemu, dokAtosibanostaje najviše ispitivan i općenito uključen protivnik oksitocina za liječenje prijevremenog rada, postoje različite mješavine koje se razvijaju koje se fokusiraju na receptore oksitocina i pokazuju jamstvo kao stručnjaci za tokolitike. Barusiban, retosiban i epelsiban samo su neki od primjera. Kako se istraživanje u ovom prostoru nastavlja razvijati, vjeruje se da će se otvoriti novi i održiviji tretmani za sprječavanje prijevremenog poroda i daljnji razvoj rezultata za dvije mame i bebe.
Reference
1. Romero, R., Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L., Valenzuela, GJ, Veille, JC, Tabor, B., ... i Creasy, GW (2000.). Antagonist receptora oksitocina (atosiban) u liječenju prijevremenog poroda: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje s tokolitičkim spašavanjem. Američki časopis za opstetriciju i ginekologiju, 182(5), 1173-1183.
2. Svjetska skupina za proučavanje atosibana u odnosu na beta-agoniste. (2001). Učinkovitost i sigurnost antagonista oksitocina atosibana u odnosu na beta-adrenergičke agoniste u liječenju prijevremenog poroda. BJOG: Međunarodni časopis za opstetriciju i ginekologiju, 108(2), 133-142.
3. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ, i Chellman, GJ (2005). Barusiban, novi vrlo potentan i dugodjelujući antagonist oksitocina: farmakokinetička i farmakodinamička usporedba s atosibanom u modelu prijevremenog poroda cynomolgus majmuna. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(4), 2275-2281.
4. Thornton, S., Goodwin, TM, Greisen, G., Hedegaard, M., i Arce, JC (2009.). Učinak barusibana, selektivnog antagonista oksitocina, u prijetećem prijevremenom porodu u kasnoj gestacijskoj dobi: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje. Američki časopis za opstetriciju i ginekologiju, 200(6), 627-e1.
5. Pohl, O., Perks, P., Duckworth, S., Bergqvist, H., Goodwin, TM, Thornton, S., ... i Ingemarsson, I. (2015.). Retosiban (GSK221149), selektivni antagonist oksitocina, za liječenje spontanog prijevremenog poroda: Farmakokinetičko/farmakodinamičko adaptivno randomizirano kontrolirano ispitivanje za procjenu sigurnosti i učinkovitosti u trudnica. Američki časopis za porodništvo i ginekologiju, 212(1), S129.
6. Pohl, O., Chollet, A., Kim, SH, Riaposova, L., Spezia, F., Gervais, F., ... i Spence, S. (2018). Farmakokinetičko i farmakodinamičko modeliranje epelsibana i njegovog aktivnog metabolita u zdravih muškaraca i žena. Clinical Pharmacokinetics, 57(11), 1435-1447.
7. Kim, SH, Bennett, PR, i Terzidou, V. (2017.). Napredak u liječenju prijevremenog poroda: antagonisti oksitocina. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 29(2), 119-126.
8. Flenady, V., Reinebrant, HE, Liley, HG, Tambimuttu, EG, i Papatsonis, DN (2014.). Antagonisti receptora oksitocina za inhibiciju prijevremenog poroda. Cochrane baza podataka sustavnih pregleda, (6).
9. Papatsonis, D., Flenady, V., Cole, S. i Liley, H. (2005.). Antagonisti receptora oksitocina za inhibiciju prijevremenog poroda. Cochrane baza podataka sustavnih pregleda, (3).
10. Kim, SH, MacIntyre, DA, Firtha da Silva, AC, Blanks, AM, Lee, YS, Thornton, S., ... i Terzidou, V. (2015.). Oksitocin aktivira upalne puteve posredovane NF-κB u ljudskim gestacijskim tkivima. Molecular and Cellular Endocrinology, 403, 64-77.