Uvod
Kardiovaskularna kardiologija posebnu pozornost posvećuje brzom blokatoru trombina bivalirudinu zbog njegovih posebnih farmakoloških svojstava i mogućnosti medicinske primjene.Bivalirudin, umjetni peptid, odmah se veže za trombin, vitalni enzim u putu koagulacije, i blokira ga kako bi generirao njegovo adstrigentno djelovanje. Promotrit ćemo višestruke primjene bivalirudina u ovoj objavi na web stranici, s posebnim fokusom na to kako se primjenjuje na kardiokirurgiju, PCI i liječenje trombocitopenije izazvane heparinom (HIT).
Kako se Bivalirudin koristi u perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI)?
Postavljanje stenta ili balonska angioplastika dvije su raširene invazivne operacije koje se koriste za liječenje kardiovaskularnih bolesti (CAD). PCI uključuje proširenje blokiranih ili ograničenih stijenki arterije i ponovno uspostavljanje cirkulacije krvi. Kako bi se spriječile tromboze i ishemijske poteškoće tijekom PCI, potrebna je antikoagulacija. Bivalirudin se pokazao kao uspješna zamjena za heparin u ovoj situaciji.
Brojna rigorozna istraživanja pokazala su da je Bivalirudin siguran i učinkovit za osobe koje boluju od PCI. Ispitivanje REPLACE-2, koje je uključivalo više od 6,000 pacijenata, pokazalo je da bivalirudin nije bio inferioran u odnosu na heparin plus inhibitor glikoproteina IIb/IIIa (GPI) u sprječavanju ishemijskih komplikacija, sa značajno manjim rizikom velikog krvarenja. Ispitivanje ACUITY, koje je uključilo više od 13000 pacijenata s akutnim koronarnim sindromom, otkrilo je da je sam Bivalirudin povezan sa sličnim stopama ishemijskih događaja, ali je značajno smanjio veliko krvarenje u usporedbi s heparinom i GPI.
KorištenjeBivalirudinu PCI je osobito korisna u bolesnika s visokim rizikom od komplikacija krvarenja. Izravna i specifična inhibicija trombina bivalirudinom rezultira predvidljivijim i dosljednijim antikoagulacijskim učinkom u usporedbi s heparinom, što može smanjiti rizik od predoziranja i pretjerane antikoagulacije. Štoviše, kraći poluvijek bivalirudina (otprilike 25 minuta) omogućuje brzi poništaj njegovog antikoagulantnog učinka nakon prekida uzimanja, smanjujući trajanje rizika od krvarenja.
Smjernice Zaklade American College of Cardiology/American Heart Association (ACCF/AHA) za PCI iz 2011. preporučuju razmatranje Bivalirudina kao alternative heparinu u bolesnika s visokim rizikom od komplikacija krvarenja, kao što su oni starije dobi, ženskog spola, niske tjelesne težine, ili bubrežne disfunkcije. Smjernice Europskog kardiološkog društva (ESC) za liječenje akutnih koronarnih sindroma također sugeriraju da se Bivalirudin može razmotriti u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja koji su podvrgnuti PCI.
Međutim, važno je napomenuti da je rutinska uporaba bivalirudina u svim postupcima PCI i dalje kontroverzna. Ispitivanje HEAT-PPCI, koje je obuhvatilo više od 1800 bolesnika s infarktom miokarda s elevacijom ST spojnice (STEMI) koji su podvrgnuti primarnoj PCI, nije pronašlo značajnu razliku u komplikacijama krvarenja između bivalirudina i heparina. Ovo otkriće sugerira da bi korist od krvarenja Bivalirudina mogla biti manje izražena u uvjetima primarne PCI za STEMI, gdje je uporaba GPI rjeđa, a rizik od krvarenja može biti više povezan s čimbenicima pacijenta i proceduralnim tehnikama.
Nadalje, isplativost odBivalirudinu usporedbi s heparinom u PCI bio je predmet rasprave, s obzirom na značajno višu cijenu Bivalirudina. Neka su istraživanja pokazala da rutinska primjena bivalirudina možda nije opravdana iz perspektive zdravstvene ekonomije, osobito u bolesnika s nižim rizikom ili onih koji u anamnezi nisu imali trombocitopeniju izazvanu heparinom (HIT).
Ukratko, bivalirudin je važna opcija antikoagulansa u PCI, osobito za bolesnike s visokim rizikom od komplikacija krvarenja. Njegova izravna inhibicija trombina, predvidljiv antikoagulantni učinak i kratki poluživot čine ga privlačnom alternativom heparinu u ovom okruženju. Međutim, odluku o korištenju Bivalirudina u PCI treba donijeti individualno na temelju čimbenika bolesnika i kliničke procjene, vagajući potencijalne koristi i rizike ove antikoagulantne strategije.
Koja je uloga Bivalirudina u kardiokirurgiji?
Optimalna antikoagulacija potrebna je za kardiološke postupke, uključujući presađivanje koronarne arterijske premosnice ili CABG, te supstituciju ili popravak zaliska, kako bi se spriječila tromboza i postigli najbolji mogući kirurški ishodi. Zbog brzog početka djelovanja, jednostavnosti nadzora i reverzibilnosti protamina, heparin je odavno odabran kao antikoagulans tijekom kardioloških operacija. No, u proteklom desetljeću, uporaba bivalirudina u kardiološkim operacijama privukla je više pozornosti, posebno od strane pojedinaca koji imaju povijest HIT-a ili koji su pod većim rizikom od komplikacija krvarenja.
Optimalna koagulacija za osobe s poviješću HIT-a samo je jedna od ključnih prednosti zapošljavanjabivalirudinkod kardioloških operacija. HIT je ozbiljna imunološki posredovana komplikacija terapije heparinom koja može dovesti do paradoksalne tromboze i trombocitopenije. U bolesnika s poviješću HIT-a, ponovno izlaganje heparinu tijekom kardiokirurškog zahvata može potaknuti brzo i teško ponavljanje imunološke reakcije, što dovodi do komplikacija opasnih po život. Bivalirudin, kao izravni inhibitor trombina koji ne reagira unakrsno s HIT protutijelima, može se sigurno koristiti kao alternativni antikoagulans u ovih bolesnika.
Nekoliko je studija pokazalo učinkovitost i sigurnost Bivalirudina u kardiokirurških bolesnika s poviješću HIT-a. Ispitivanje EVOLUTION-ON, koje je uspoređivalo bivalirudin s heparinom s poništavanjem protamina kod pacijenata koji su bili podvrgnuti CABG-u na pumpi, otkrilo je da je bivalirudin bio povezan sa značajno smanjenom 24--satnom drenažom prsne cijevi i potrebama za transfuzijom u usporedbi s heparinom. Ispitivanje CHOOSE-ON, koje je uključivalo pacijente s poviješću HIT-a koji su bili podvrgnuti kardiokirurškom zahvatu, pokazalo je da Bivalirudin pruža učinkovitu antikoagulaciju bez ikakvih trombotičkih komplikacija ili recidiva HIT-a.
Osim njegove primjene u pacijenata s HIT-om, Bivalirudin također može ponuditi prednosti u smislu smanjenja komplikacija krvarenja u kardiokirurgiji. Izravna i reverzibilna inhibicija trombina koju daje Bivalirudin rezultira predvidljivijim i kontroliranijim antikoagulacijskim učinkom u usporedbi s heparinom, što može smanjiti rizik od prekomjernog krvarenja. Kraći poluvijek bivalirudina također omogućuje brzo poništavanje njegovog antikoagulantnog učinka nakon prekida, bez potrebe za protaminom, koji se može povezati s njegovim vlastitim nuspojavama.
Nekoliko studija uspoređivalo je ishode krvarenja bivalirudina u odnosu na heparin kod kardiokirurških pacijenata. Meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja pokazala je da je bivalirudin bio povezan sa smanjenim postoperativnim gubitkom krvi i potrebama za transfuzijom u usporedbi s heparinom u bolesnika koji su podvrgnuti CABG-u na pumpi. Druga studija pacijenata koji su podvrgnuti operaciji zalistaka pokazala je da je bivalirudin bio povezan sa smanjenim krvarenjem i stopama transfuzije u usporedbi s heparinom, bez razlike u trombotičkim komplikacijama.
Međutim, važno je napomenuti da je rutinska uporabaBivalirudinu svim kardiokirurškim zahvatima ostaje kontroverzan. Viša cijena bivalirudina u usporedbi s heparinom i nedostatak definitivnih dokaza o superiornosti u pogledu kliničkih ishoda ograničili su njegovu široku primjenu. Odluku o korištenju Bivalirudina u kardiokirurgiji treba donijeti individualno na temelju čimbenika bolesnika, kao što je prisutnost HIT-a ili visokog rizika od krvarenja, te institucionalnih protokola.
Ukratko, bivalirudin igra važnu ulogu u kardiokirurgiji, osobito kod pacijenata s poviješću HIT-a ili onih s visokim rizikom od komplikacija krvarenja. Njegova izravna inhibicija trombina, predvidljivi antikoagulacijski učinak i sposobnost smanjenja krvarenja i potrebe za transfuzijom čine ga vrijednom alternativom heparinu u ovim uvjetima. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdila optimalna uloga bivalirudina u rutinskoj kardiokirurškoj praksi i opravdala njegova isplativost u usporedbi s tradicionalnom heparinskom antikoagulacijom.
Je li Bivalirudin učinkovit u liječenju trombocitopenije izazvane heparinom (HIT)?
Paradoksalna tromboza i trombocitopenija mogu se pojaviti zbog trombocitopenije uzrokovane heparinom (HIT), opasnog imunološki posredovanog štetnog učinka liječenja heparinom. Uzimanje heparina proizvodi antitijela protiv struktura heparin-trombocitni faktor 4 (PF4), koje stimuliraju trombocite i potiču trombozu, kod osoba s trombocitopenijom izazvanom heparinom. Kako bi se izbjegle trombotske posljedice, liječenje HIT-a zahtijeva trenutni prekid primjene heparina i početak alternativnog antikoagulansa. Kada se radi o terapiji povezanoj s hemoglobinom (HIT), bivalirudin se pokazao kao pouzdan i učinkovit alternativni koagulant.
Učinkovitost Bivalirudina u liječenju HIT-a dokazana je u nekoliko kliničkih studija. U retrospektivnoj analizi 451 bolesnika sa sumnjom ili potvrđenim HIT-om, Bivalirudin je bio povezan s niskom incidencijom trombotičkih događaja (2,2%) i visokom stopom oporavka trombocita (92,5%). Studija je također otkrila da se Bivalirudin dobro podnosi, s niskom stopom velikih komplikacija krvarenja (2,4%).
Prospektivna, otvorena studija procijenila je upotrebu bivalirudina u 52 bolesnika s potvrđenim HIT-om kojima je bila potrebna antikoagulacija za različite indikacije, uključujući kardiovaskularnu kirurgiju, perkutanu koronarnu intervenciju (PCI) i vensku tromboemboliju. Studija je pokazala da Bivalirudin učinkovito sprječava trombotske komplikacije, bez slučajeva nove ili ponovne tromboze tijekom razdoblja liječenja. Broj trombocita se oporavio u svih bolesnika i nije bilo većih krvarenja povezanih s terapijom Bivalirudinom.
Učinkovitost odBivalirudinu HIT-u se pripisuje njegovoj izravnoj inhibiciji trombina i nedostatku unakrsne reaktivnosti s HIT protutijelima. Za razliku od heparina, koji zahtijeva antitrombin III za svoj antikoagulacijski učinak i može tvoriti komplekse s PF4 koji pokreću imunološki odgovor kod HIT-a, Bivalirudin se izravno veže na trombin i inhibira ga, pružajući ciljani antikoagulacijski učinak bez interakcije s imunološkim sustavom. Ovaj mehanizam djelovanja omogućuje Bivalirudinu da pruži učinkovitu antikoagulaciju u bolesnika s HIT-om bez održavanja imunološki posredovanog trombotičkog procesa.
Osim svoje učinkovitosti, Bivalirudin ima nekoliko praktičnih prednosti u liječenju HIT-a. Njegovo kratko poluvijek (otprilike 25 minuta) omogućuje brzi poništaj antikoagulacije nakon prekida, što je osobito korisno u situacijama kada su potrebni hitni kirurški ili invazivni zahvati. Predvidljivi antikoagulacijski učinak bivalirudina također pojednostavljuje praćenje i prilagodbu doze u usporedbi s drugim neheparinskim antikoagulansima, poput argatrobana ili fondaparinuksa.
Smjernice Američkog hematološkog društva (ASH) iz 2018. za liječenje venske tromboembolije preporučuju upotrebu bivalirudina kao alternativnog neheparinskog antikoagulansa za liječenje akutnog HIT-a s trombozom. Smjernice također sugeriraju da se bivalirudin može uzeti u obzir kod pacijenata s poviješću HIT-a kojima je potrebna antikoagulacija za kardijalne ili vaskularne kirurške zahvate.
Međutim, važno je napomenuti da uporaba Bivalirudina u HIT-u nije bez ograničenja. Viša cijena bivalirudina u usporedbi s drugim neheparinskim antikoagulansima može biti prepreka njegovoj širokoj upotrebi, osobito u okruženjima s ograničenim resursima. Nedostatak specifičnog protuotrova za bivalirudin također može predstavljati problem u situacijama u kojima je potrebno brzo poništenje antikoagulacije, kao što je teško krvarenje ili potreba za hitnim kirurškim zahvatom.
U sažetku,Bivalirudinje učinkovit i siguran alternativni antikoagulans za liječenje HIT-a. Njegova izravna inhibicija trombina, nedostatak križne reakcije s HIT protutijelima i povoljan farmakokinetički profil čine ga vrijednom opcijom u liječenju ovog izazovnog kliničkog stanja. Korištenje bivalirudina u HIT-u podržano je kliničkim dokazima i preporukama smjernica, iako razmatranje troškova i nepostojanje specifičnog sredstva za poništavanje mogu ograničiti njegovu upotrebu u određenim situacijama.
Reference
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & REPLACE-2 Istražitelji. (2003). Bivalirudin i privremena blokada glikoproteina IIb/IIIa u usporedbi s heparinom i planiranom blokadom glikoproteina IIb/IIIa tijekom perkutane koronarne intervencije: REPLACE-2 randomizirano ispitivanje. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... i istražitelji ACUITY-a. (2006). Bivalirudin za bolesnike s akutnim koronarnim sindromom. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & Istraživači ispitivanja HEAT-PPCI. (2014). Nefrakcionirani heparin u odnosu na bivalirudin u primarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji (HEAT-PPCI): otvoreno, randomizirano kontrolirano ispitivanje s jednim centrom. The Lancet, 384(9957), 1849-1858.
4. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... i Spiess, BD (2006). Usporedba bivalirudina s heparinom s poništavanjem protamina u bolesnika koji su podvrgnuti kardiokirurškom zahvatu s kardiopulmonalnom premosnicom: studija EVOLUTION-ON. Časopis za torakalnu i kardiovaskularnu kirurgiju, 131(3), 533-539.
5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... i Spiess, BD (2007). Bivalirudin tijekom kardiopulmonalne premosnice u bolesnika s prethodnom ili akutnom trombocitopenijom izazvanom heparinom i protutijelima na heparin: rezultati ispitivanja CHOOSE-ON. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.
6. Kiser, TH, Burch, JC, Klem, PM i Hassell, KL (2008). Zahtjevi za sigurnost, učinkovitost i doziranje bivalirudina u bolesnika s trombocitopenijom izazvanom heparinom. Farmakoterapija: časopis za humanu farmakologiju i terapiju lijekovima, 28(9), 1115-1124.
7. Warkentin, TE, Greinacher, A. i Koster, A. (2008). Bivalirudin. Tromboza i hemostaza, 99(5), 830-839.
8. Mahaffey, KW, Lewis, BE, Wildermann, NM, Berkowitz, SD, Oliverio, RM, Turco, MA, ... i Harrington, RA (2003). Antikoagulantna terapija bivalirudinom za pomoć u izvođenju perkutane koronarne intervencije u bolesnika s heparinom induciranom trombocitopenijom (ATBAT): glavni rezultati. Journal of Invasive Cardiology, 15(11), 611-616.
9. Joseph, L., Casanegra, AI, Dhariwal, M., Smith, MA, Raju, MG, Militello, MA, ... i Gornik, HL (2014.). Bivalirudin za liječenje bolesnika s potvrđenom trombocitopenijom izazvanom heparinom ili sumnjom na nju. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 12(7), 1044-1053.
10. Cuker, A., Arepally, GM, Chong, BH, Cines, DB, Greinacher, A., Gruel, Y., ... i Warkentin, TE (2018). Smjernice Američkog hematološkog društva 2018. za liječenje venske tromboembolije: trombocitopenija izazvana heparinom. Krvni napredak, 2(22), 3360-3392