Skopolamin butilbromid(veza:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-butylbromide-cas-149-64-4.html) je lijek koji se široko koristi za liječenje gastrointestinalnih simptoma, a njegova je kemijska struktura slična skopolamin hidrobromidu. Za farmaceutske proizvođače, pronalaženje učinkovite i izvedive metode sinteze može ne samo uvelike smanjiti troškove proizvodnje, već i osigurati kvalitetu i prinos proizvoda.
Tradicionalna metoda kemijske sinteze:
1.1 Sintetički put jedan:
Sintetski put proizlazi iz izvješća o istraživanju ("Sinteza derivata buscopana"), glavni koraci su sljedeći:
Korak 1: Reakcija 2-bromoizopropilacetofenona s N-metil-2-piridinkarboksamidom:
Pomiješajte 2-bromoizopropilacetofenon s N-metil-2-piridinkarboksamidom i reagirajte na 85 stupnjeva nekoliko sati u prisutnosti cezijevog klorida kako biste dobili proizvod.
Korak 2: Reakcija 2-bromoizopropil-N-metil-2-piridinkarboksamida s propilen oksidom:
Gornji produkt se pomiješa s propilen oksidom i miješa na sobnoj temperaturi u prisutnosti natrijevog hidroksida nekoliko sati da se dobije skopolamin butilbromid.
Prednost ovog sintetskog puta je što su reakcijski uvjeti blagi i nema potrebe za korištenjem previše toksičnih i štetnih otapala i reagensa. Međutim, koraci odvajanja i pročišćavanja ove metode su relativno glomazni, a iskorištenje nije idealno.
1.2 Sintetički put dva:
Sintetski put izveden je iz patentnog dokumenta (US Patent 4418109 A), a glavni koraci su sljedeći:
Korak 1: Reakcija cis-4-hidroksi-3-metoksifeniloctene kiseline s 2,3-dibrompropionil bromidom:
cis-4-hidroksi-3-metoksifeniloctena kiselina pomiješana je s 2,3-dibromopropionil bromidom i reagirala je nekoliko sati na sobnoj temperaturi u prisutnosti etanola kako bi se dobilo 2-({{5 }}hidroksi-3-metoksi feniloctena kiselina)-2,3-dibrompropil ester.
Korak 2: Rekristalizacija 2-(4-hidroksi-3-metoksifeniloctene kiseline)-2,3-dibrompropil estera:
Gornji produkt je rekristaliziran da se dobije produkt veće čistoće.
Korak 3: Reakcija 2-(4-hidroksi-3-metoksifeniloctene kiseline) propionamidina s metabromnom kiselinom:
Pomiješajte 2-(4-hidroksi-3-metoksifeniloctenu kiselinu)propionamidin s metabromidom i reagirajte na sobnoj temperaturi nekoliko sati u prisutnosti etanola kako biste dobili skopolamin butilbromid.
Prednost ovog sintetskog puta je da su koraci odvajanja i pročišćavanja optimizirani, proizvod ima visoku čistoću, a iskorištenje je relativno idealno. Međutim, uvjeti reakcije su relativno oštri i zahtijevaju određenu kemijsku laboratorijsku osnovu.
Metoda enzimske sinteze:
2.1 Sintetički put tri:
Sintetski put proizlazi iz istraživačkog izvješća objavljenog u Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic ("Enzimatska sinteza skopolamin butil bromida putem termofilne esteraze"), glavni koraci su sljedeći:
Korak 1: Sinteza 2-(4-hidroksi-3-metoksifeniloctene kiseline) propionil klorida:
Pomiješajte 2-(4-hidroksi-3-metoksifeniloctenu kiselinu) s propionil kloridom i reagirajte na sobnoj temperaturi nekoliko sati u prisutnosti katalizatora kako biste dobili 2-({{4} }hidroksi-3-metoksifeniloctena kiselina) propionil klorid kiselinski klorid.
Korak 2: Reakcija 2-(4-hidroksi-3-metoksifeniloctene kiseline) propionil klorida s n-butilamonijevim bromidom.
Gore navedeni proizvod se miješa s n-butilamonijevim bromidom, a u prisutnosti fosfatnog pufera, pod odgovarajućim temperaturnim i pH uvjetima, koristi se enzim Thermomyces lanuginosus lipaza (TLL) visoke termičke stabilnosti za kataliziranje reakcije da se dobije skopolamin butilbromid.
U usporedbi s prve dvije metode kemijske sinteze, ovaj sintetski put ima blaže reakcijske uvjete i bolju selektivnost i prinos. Međutim, ova metoda ima visoke zahtjeve za katalizatore i enzime, te je potrebna određena optimizacija procesa.
Usporedba i sažetak metode sinteze:
Sudeći prema nekoliko gore navedenih metoda sinteze skopolamin butilbromida, metode tradicionalne kemijske sinteze i metode enzimske sinteze imaju svoje prednosti i nedostatke. Tradicionalna metoda kemijske sinteze je jednostavna i laka, ali uvjeti reakcije su relativno oštri, a koraci odvajanja i pročišćavanja su glomazni. Metoda enzimatske sinteze ima blage reakcijske uvjete, visoku selektivnost i prinos, ali zahtijeva visoku aktivnost enzima i čistoću katalizatora, te je potrebna daljnja optimizacija procesa.
Zaključno, sintetska metoda skopolamin butilbromida još uvijek se suočava s nekim izazovima i poteškoćama. Međutim, s razvojem biotehnologije i tehnologije kemijske sinteze, vjeruje se da će se otkriti i promicati učinkovitije, ekološki prihvatljivije i izvedive metode sinteze, čime će se pružiti bolje mogućnosti za veliku industrijsku proizvodnju skopolamin butilbromida.
Skopolamin butilbromid je složeni organski spoj molekulske formule C21H30BrNO4. Pripada dimetiloksimuskarinskoj klasi lijekova, slično atropinu, ali u usporedbi s atropinom, njegov bromidni ion zamjenjuje hidroksilnu skupinu.
1. Molekularna struktura:
Molekularna struktura skopolamin butilbromida sadrži strukturu monoestera karboksilne kiseline (COOCH2CH2CH2CH3) i benziloksikarbonilnu strukturu (C6H5CH2OCO) koja sadrži atom broma. Među njima, benzilna skupina i metilna skupina povezane su na karbonilu i tvore šesteročlani prsten, a šesteročlani prsten povezan je s drugim peteročlanim prstenom. Na peteročlanom prstenu nalazi se maleilna skupina s tri atoma vodika, jednom amino skupinom i jednim atomom kisika. U strukturi imina, atomi u četiri različita položaja peteročlanog prstena povezani su s različitim skupinama, kao što je prikazano na slici:
Ova molekularna struktura omogućuje skopolamin butilbromidu antikolinergički učinak sličan onom atropina, a u isto vrijeme supstitucija atoma broma smanjuje središnje učinke atropinskih lijekova. Osim toga, struktura peteročlanog dijela prstena također daje skopolamin butilbromidu određenu stabilnost.
2. Antikolinergički farmakološki učinci:
Skopolamin butilbromid je antikolinergički lijek, a njegov učinak je uglavnom slabljenje učinka acetilkolina kompetitivnim antagoniziranjem djelovanja acetilkolina na M1-M5 receptore. U gastrointestinalnom traktu skopolamin butilbromid može opustiti glatke mišiće, smanjiti izlučivanje vode i imati terapeutske učinke na probavne smetnje, nelagodu u trbuhu i druge bolesti. U motoričkom sustavu skopolamin butilbromid može ublažiti mišićni spazam, a ima određeni učinak i na ublažavanje bolesti motoričkog sustava kao što je spastični tortikolis. Osim toga, u dišnom sustavu, skopolamin butilbromid se također može koristiti kao bronhodilatator.
3. Farmakokinetika:
Skopolamin butilbromid može ući u tijelo kroz crijevni trakt i krvno-moždanu barijeru nakon oralne primjene ili injekcije. U gastrointestinalnom traktu apsorbira se relativno brzo, dostižući vrhunsku razinu u krvi za oko 1-2 sati, a dostižući vrhunsku razinu u krvi za 0.5-1 sati nakon injekcije. Oralni skopolamin butilbromid uglavnom se metabolizira u jetri, gdje se acilira ili hidroksilira kako bi se stvorili odgovarajući metaboliti, koji se zatim izlučuju iz tijela putem bubrega ili žuči. Injekcija skopolamin butilbromida lakše se metabolizira i izlučuje putem bubrega. Općenito, metabolizam i eliminacija skopolamin butilbromida u tijelu relativno su brzi, a poluvijek mu je između 2-4 sati.
Ukratko, skopolamin butilbromid je organski spoj složene strukture i snažnog biološkog djelovanja, koji ima različite antikolinergičke učinke. Njegova molekularna struktura sadrži benziloksikarbonilnu strukturu i strukturu monoestera karboksilne kiseline, što je važna osnova za njegova antikolinergička farmakološka svojstva. Što se tiče farmakokinetike, skopolamin butilbromid ima dobru bioraspoloživost i metaboličke učinke te se široko koristi u kliničkoj praksi.