Tianeptinje lijek protiv depresije koji dolazi u obliku bijelog ili bijelog praha gorkog okusa. Ima dobru topljivost, topljivost u vodi je 7,91 g/L, ali je netopljiv u nekim organskim otapalima, kao što su aceton, kloroform i dimetil sulfoksid. Relativno stabilan u suhim i zasjenjenim uvjetima, ali osjetljiv na oksidaciju i hidrolizu na sunčevoj svjetlosti i vlažnim uvjetima. Treba ga čuvati u hermetički zatvorenom, tamnom i suhom okruženju. To je antidepresiv s dobrim fizičkim svojstvima. Stoga je od velike važnosti proučavanje sinteze i primjene tvari.
Tianeptin (buspiranska kiselina) je antidepresiv koji poboljšava simptome depresije modulacijom neurotransmitera i neuroreaktivnosti. Može se pripremiti na više različitih sintetskih putova, koje ćemo detaljno opisati u nastavku.
1. Metoda sinteze in situ:
Metodu je izvorno razvio francuski kemičar Antoine Nonclercq 1980. U ovoj metodi, otopine benzojeve kiseline (lako dostupan spoj) i tiofenkarbaldehida se miješaju i zagrijavaju u prisutnosti baze kako bi nastala buspironska kiselina. Ova reakcija se dobiva reakcijom adicije nukleinske kiseline (adicija konjugata) i reakcijom laktonizacije na karbonilu tiofen formaldehida.
Tianeptin je lijek koji se koristi za liječenje depresije. Njegova in situ metoda sinteze uključuje sljedeća tri koraka:
1.1. Ftalna kiselina reagira s izopropanol acetalom i formira diizopropil o-izopropoksibenzoat (DPA).
Reakcijska jednadžba: ftalna kiselina plus 2-izopropanol → diizopropil o-izopropoksibenzoat plus H2O*
Najprije u reaktor dodajte ftalnu kiselinu i izopropanol, temeljito promiješajte miješajući i zagrijavajući. Zatim dodajte acetalni katalizator i stabilizator, zatim povisite temperaturu reakcije na 120 stupnjeva i izvedite reakciju 4-6 sati. Konačno, produkt reakcije je ohlađen i filtriran.
1.2. DPA reagira s etilen oksidom i stvara 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioksolinil-3,5-diizopropoksibenzojevu kiselinu (THB).
Reakcijska jednadžba: diizopropil o-izopropoksibenzoat plus etilen oksid → 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioksolil-3,5-diizopropoksi fenilbenzojeva kiselina plus 2-izopropanol
Prvo dodajte DPA i etilen oksid u reakcijski kotao, zagrijte ga na oko 80 stupnjeva i nastavite s reakcijom 5-6 sati. Proizvodi će se postupno formirati. Nakon završetka reakcije produkt se najprije ekstrahira izopropanolom, a zatim se ekstrakt podvrgava slojevitoj ekstrakciji s određenim udjelom vode da se dobije THB produkt.
1.3. U prisutnosti ciklopropanona i 6-aminokapronske kiseline, THB se podvrgava acilaciji, redukciji karbonila i dekarboksilaciji da bi se dobio tianeptin.
Reakcijska jednadžba: 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioksolinil-3,5-diizopropoksibenzojeva kiselina plus ciklopropanon plus 6-aminokapronska kiselina plus H2SO4 → tianeptin plus CO2 plus H3PO4 plus H2O
Prvo stavite sav THB, ciklopropanon i 6-aminokaproinsku kiselinu u reakcijski kotao i dodajte H2SO4 kao katalizator. Reakcijska temperatura je povećana na 80-85 stupnjeva C., a vrijeme reakcije je nastavljeno 6-8 sati dok reakcija nije potpuno završena. Zatim se produkt reakcije ohladi, neutralizira, filtrira, ispere i osuši da bi se konačno dobio proizvod tianeptina visoke čistoće.
Ukratko, metoda sinteze tianeptina in situ uključuje više koraka kao što su acetalna reakcija, reakcija etilen oksida i acilacija, redukcija karbonila i reakcija dekarboksilacije. U samom procesu pripreme potrebno je osigurati kontrolu reakcijskih uvjeta, korištenje katalizatora i pročišćavanje proizvoda, kako bi se dobili visokokvalitetni Tianeptine proizvodi.
2. Giacominijeva metoda sinteze:
Načelo ove sinteze je reakcija 5-kloro-tiofena-2-formil klorida s bromoacetatom kako bi se dobio 5-klor-2-(2-bromoetoksi)-tiofen. 5-Kloro-2-(2-bromoetoksi)tiofen zatim reagira s benzoatom kako bi se proizveo etil 5-kloro-2-(2-metoksifenil)-butanspironat. Ovaj spoj se hidrolizira da bi se dobio tianeptin.
Giacominijeva sintetička metoda je vrsta sintetskog puta koji se obično koristi za Tianeptine, a princip njegove kemijske reakcije je sljedeći:
1. U prisutnosti sumporne kiseline, 2,5-dimetilanilin reagira s kalijevim perkarbonatom i nastaje dimetilaril keton.
2. Knoevenagelova reakcija kondenzacije dimetilaril ketona i tiadiazola pod katalizom sumporne kiseline daje 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butensku kiselinu.
3. 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenska kiselina podvrgava se redukciji hidrogenacije u prisutnosti natrijevog borohidrida kako bi se dobio tianeptin.
Sintetički koraci:
(1) Sinteza dimetil aril ketona:
(1.1) Stavite 2,5-dimetilanilin i kalijev perkarbonat u reakcijsku tikvicu, dodajte malu količinu sumporne kiseline i promiješajte.
(1.2) Dodati veliku količinu sumporne kiseline i reagirati 2 sata pod kontrolom temperature. Reakcijsku temperaturu treba održavati na oko 0 stupnjeva do 5 stupnjeva. Nakon reakcije, filtracijom je dobiven travnatozeleni talog.
(1.3) Talog je dodan u kloroform i rekristaliziran s etanolom da se dobiju bijeli igličasti kristali. Nakon filtracije i sušenja, dobiven je produkt dimetil aril keton.
(2) Sinteza 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenske kiseline:
(2.1) Dodajte dimetil aril keton i tiadiazol u cikloheksan i promiješajte da se izmiješa.
(2.2) Dodajte veliku količinu sumporne kiseline i reagirajte na 40 stupnjeva 30 minuta. Nakon što je reakcija ohlađena na sobnu temperaturu, odvojeno je dodano bromiranje i ponovno je reagiralo na 40 stupnjeva tijekom 1 sata. Nakon što je reakcija završena, dobiven je crveni sloj natrijevog karbonata.
(2.3) Crveni sloj natrijevog karbonata je odfiltriran kako bi se dobio produkt 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenske kiseline.
(3) Sinteza tianeptina:
(3.1) Dodajte 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butensku kiselinu i natrijev borohidrid u etanol i promiješajte da se izmiješa.
(3.2) Na sobnoj temperaturi, diklorometan je polako dodan kap po kap u reakcijsku otopinu uz stalno miješanje, te je reagirala 2 sata. Zagrijavanje treba nastaviti tijekom procesa kako bi se osiguralo napredovanje reakcije.
(3.3) Nakon što je reakcija završena, razrijeđena klorovodična kiselina je dodana kap po kap do pH 2. Organski sloj je ekstrahiran s n-heksanom, a postupak ekstrakcije ponovljen je nekoliko puta kako bi se uklonile nečistoće. Zatim se otapalo ukloni filtracijom da se dobije proizvod tianeptina.
3. Ruta Lundbeck:
Početni materijal Lundbeckovog puta je 2-(4-fluorofenil)propanska kiselina, koja se sintetizira reakcijama acilacije i preraspodjele u 5-metil-2-(4- fluorofenil)-4-fenil-etil 4,5-dihidrotiofen-3-karboksilat. Zatim se ovaj etil karboksilat hidrogenira kako bi se dobio etil 5-metil-2-(4-fluorofenil)-4-fenil-4,5-dihidrotiofen{{16 }} hidroksiacetat. Ovaj etil glikolat podvrgava se ciklizaciji u alkalnim uvjetima kako bi se proizveo tianeptin.
4. Alexander McClay Williams:
Ova se metoda temelji na reakcijama karbonilacije. Prvo, 1,4-butandiol dipropionat i 3-amino-5-bromtiofen podliježu reakciji kondenzacije u prisutnosti DMF-a. Zatim se spoj dobiven nakon uklanjanja zaštite acilira s benzojevom kiselinom u prisutnosti kalijevog karbonata. Konačno, ovaj proizvod prolazi kroz hidrolizu i laktonizaciju u alkalnim uvjetima da bi se dobio tianeptin.
5. Rao S. Rapaka metoda sinteze:
U ovoj metodi 5-bromo-2-narančasti tiofen reagira sa sulfonil kloridom da bi se dobio 5-bromo-2-sulfonil klorotiofen. Ovaj spoj zatim reagira s benzojevom kiselinom u DMF-u kako bi se dobio 5-benzoiloksi-2-sulfonilklorotiofen. Zatim reagira s etilendiaminom na visokoj temperaturi da nastane natrijeva sol tianeptina.
Rezimirati:
Tianeptin je snažan antidepresiv koji se široko koristi u cijelom svijetu. Pet gore navedenih sintetskih metoda imaju različite izvore međuprodukata i reakcijske uvjete, od kojih svaka ima svoje prednosti i nedostatke. Među njima, metoda in situ sinteze ima jednostavne reakcije i lako nabavljive sirovine; međukvaliteta Lundbeckove rute je relativno visoka, prinos je nizak, a stvara se velika količina otpada; glavna poteškoća sinteznog puta Alexandera McClaya Williamsa leži u reakciji od nekoliko koraka; metoda sinteze Rao S. Rapaka Kvaliteta intermedijera je viša i zahtijeva pažljivu pripremu, dok je metoda Giaco Mni kompliciranija, ali može postići veće prinose.