Primidon(veza:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) je antiepileptik koji u svojoj strukturi sadrži izoprenski prsten i dvije karboksilne funkcionalne skupine. Sintetska metoda Primidona bit će predstavljena u nastavku.
1. Metoda s etil acetoacetatom i ureom
Ovo je najranija metoda sinteze Primidona. Metoda je reakcija etil acetoacetata i uree za pripremu Primidona, a koraci su sljedeći:
(1) Zagrijte etil acetoacetat i ureu u apsolutnom etanolu i otopite uz miješanje.
(2) U uvjetima zagrijavanja dodajte 0.5 mola olovnog acetata odnosno kalijevog nitrata i reagirajte 24 sata.
(3) Zakiseljavanje, destilacija, ekstrakcija, hlađenje i odvajanje kristala primidona.
Ova metoda ima određene prednosti: lako je nabaviti sirovinu, postupak je jednostavan, ali je vrijeme reakcije dugo i iskorištenje nije visoko.
2. -karbolinonska metoda
Ova metoda je jedna od najvažnijih sintetičkih metoda Primidonea, a koraci su sljedeći:
2.1. Sinteza -karbolinona
Prije svega, potrebno je sintetizirati -carbolinone, a njegov sintetski put je sljedeći:
(1) Pripremite oksan-2,5-dion (1,3-cikloheksandion) reakcijom kondenzacije benzaldehida i acetona.
(2) Reagirajte cikloheksandion s octenim anhidridom i sumpornom kiselinom da nastane 4-okso-4-benzoilcikloheksan-1,3-dion (molekulska formula C13H12O4), također poznat kao {{8} }(benzoil) -4-okso-1,3-cikloheksandion ili butirolakton.
(3) Knoevenagelova reakcija kondenzacije butirolaktona pod katalizom kalijevog karbonata, reakcija s acetofenonom da nastane -benziliden butirolaktična kiselina i redukcija hidrogenacijom da se dobije -benziliden- -butirolaktična kiselina.
(4) Prema Claisenovoj reakciji kondenzacije, -benziliden- -butirolaktična kiselina i oktil acetat reagirali su zagrijavanjem da bi se dobio etil -(2-oktil acetat)karbazol-5-karboksilat (4,{ {7}} etil difenil-2,3-karbazoledion-5-karboksilat).
(5) Konačno, etil -(2-oktil acetat)karbazol-5-karboksilat je hidroliziran baznom katalizom kako bi se dobio -karbolinon. Ovaj korak je ključni korak u sintezi Primidona u ovoj metodi.
2.2. Sinteza primidona
Sinteza Primidona može se postići kroz sljedeće korake:
(1) Međuprodukt se dobiva reakcijom kondenzacije -karbolinona i cimenofenona.
(2) Kataliziran fosfornim pentakloridom da intermedijer reagira s 1,3-dioksan-2,5-dionom da bi se dobio novi intermedijer.
(3) Konačno, katalizator se koristi za kataliziranje druge kondenzacije za generiranje Primidona.
U gornjim koracima, prvi korak je kondenzacija -karbolinona i cimenofenona da se dobije međuprodukt. Kao katalizator u ovoj reakciji potrebno je koristiti natrijev karbonat, a reakcija se provodi u metanolu. U ovoj reakciji, karbonilne skupine -karbolinona i kumenona reagiraju s natrijevim karbonatom i formiraju alkohol. Ovaj alkohol sadrži dva spojena prstena, koji su dva -karbolinonska prstena sadržana u molekuli Primidona. Alkohol može nastaviti sudjelovati u sljedećoj reakciji kao novi reaktant.
Drugi korak je kataliziran fosfornim pentakloridom, tako da nastaje novi intermedijer. U molekularnoj strukturi ovog međuproizvoda, atom kisika dijeli se između -karbolinonskog prstena i kumenonske skupine, tvoreći prsten. Ovaj prsten je prethodnik reakcije u koraku 3.
Treći korak je sinteza Primidona. U ovom koraku, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid se koristi za kataliziranje druge kondenzacijske reakcije da se dobije Primidon iz gornjeg intermedijera. Tijekom ovog procesa, međuprodukt prolazi kroz intracikličku reakciju kondenzacije, čime se dovršava sinteza Primidona.
Općenito, metoda sinteze -karbolinona uobičajena je metoda sinteze Primidona, koja uspješno koristi različite reakcije kao što su Claisenova kondenzacija, Knoevenagelova reakcija i intraciklička kondenzacija za realizaciju sinteze Primidona.
3. Metoda metil estera 2-metil-2-butenske kiseline
Ova metoda temelji se na 2-metil-2-metil esteru butenoinske kiseline, reakcijom priprema Primidon, a koraci su sljedeći:
(1) Zagrijte 2-metil-2-metil ester butenoične kiseline i ureu u apsolutnom etanolu da se dobije međuprodukt Primidon.
(2) Dodajte natrijev hidroksid u dobiveni međuprodukt i provedite hidrolizu da biste dobili Primidon.
3.1. Sintetski put 2-metil-2-metil estera butenoične kiseline je sljedeći:
(1) Reakcija izoprena i mravlje kiseline da se dobije 3-metilfuran-2-karboksilna kiselina.
(2) Reakcija izopenten 3-formata i trimetilaluminijevog oksida na visokoj temperaturi da se dobije funkcionalni hidroksipiridin (4-hidroksi-2-metilpiridin).
(3) U prisutnosti natrijevog hidroksida, dodajte dimetil fosfit (Dietil fosfit) da reagira s funkcionalnim hidroksipiridinom pod katalizom poliamida da se dobije 2-metil-2-metil ester butenoične kiseline (etil {{3} } metil-2-butenoat).
U gornjim koracima, prvi korak je najprije reagirati izopren s mravljom kiselinom kako bi se dobio 3-izopenten format, a zatim kroz dva koraka redukcije i kisele katalize kako bi se konačno dobio funkcionalni piridinski spoj. Među njima, korak redukcije će pretvoriti uvedenu karboksilnu skupinu u alkoholnu skupinu; korak kiselinske katalize može učiniti da hidroksilna skupina na prstenu dehidrira i eliminira se uz stvaranje piridinskog spoja. Treći korak je ključni korak reakcije 2-metil-2-metil estera butenoične kiseline.
3. 2. Proces sinteze Primidona je sljedeći:
(1) Metil 2-metil-2-butenoat i benzaldehid prolaze kroz Claisenovu reakciju kondenzacije da bi se stvorio -benziliden- -butirolaktat.
(2) U prisutnosti natrijevog hidroksida, -benziliden- -butirolaktat podliježe reakciji laktonizacije da bi se stvorio 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion.
(3) Reagirajte 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion i izomentiliden piperidin u prisutnosti fosfornog pentafluorida da biste dobili Primidon.
U gornjim koracima, prvi korak je stvaranje -benziliden- -butirolaktata kroz Claisenovu reakciju kondenzacije 2-metil-2-metil estera butenoične kiseline i benzaldehida. Ovu reakciju treba provesti u prisutnosti natrijevog hidroksida, a produkt reakcije može se dalje laktonizirati.
U drugom koraku, -benziliden- -butirolaktat prolazi kroz reakciju laktonizacije da bi se proizveo 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion. Ova reakcija se postiže uklanjanjem molekule alkohola, a drugi učinak natrijevog hidroksida je dekarboksilacija dijela butirolaktične kiseline u -benziliden- -butirolaktatu. Konačni proizvod je 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion. Njegova struktura sadrži prekursore dva -karbolinonska prstena.
U koraku 3, ključne sirovine Primidona: 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion i izomentilidenpiperidin reagiraju katalizom fosfornog pentafluorida da bi se proizveo Primidon. U ovom reakcijskom procesu, izomengtiliden piperidin igra važnu ulogu u poticanju intracikličke reakcije kondenzacije između dva reaktanta. Primidon se sintetizira kroz ovaj korak.
Općenito govoreći, sintetska metoda 2-metil-2-metil estera butenoične kiseline jedna je od važnih sintetskih metoda Primidona. Metoda ostvaruje sintezu Primidona kroz različite reakcije kao što su Claisenova kondenzacija, reakcija laktonizacije i kataliza fosfor pentafluorida. Sirovine potrebne ovom metodom lako je nabaviti i njima je lako upravljati, a to je jedna od važnih metoda za veliku industrijsku proizvodnju Primidona.
4. Metoda katalizirana kiselinom:
Metoda je provođenje kisele katalize u -karbolinonu i octenoj kiselini kako bi se dobio primidon. Postupite na sljedeći način:
(1) Dodajte -karbolinon u octenu kiselinu, dodajte kiseli katalizator i miješajte dok se potpuno ne otopi.
(2) Dodajte natrijev karbonat u reakcijski sustav i nastavite miješati.
(3) Reakcijski sustav je odvojen, krutina je filtrirana, a kristali Primidona su ekstrahirani eterom.
Ova je metoda jednostavna za rukovanje i ne zahtijeva korištenje hidrolize natrijevog hidroksida, ali prinos je nizak i nije prikladna za proizvodnju velikih razmjera.
Specifični koraci metode katalizirane kiselinom Primidone su sljedeći:
Prvi korak: priprema metil 2-fenil-2-butenoata.
Sintetski put metil estera 2-fenil-2-butenske kiseline je sljedeći:
(1) Trans-pentadienska kiselina i vinil metil eter prolaze kroz Claisenovu reakciju kondenzacije da bi se stvorio metil ester 2-metil-2-butenske kiseline.
(2) U prisutnosti natrijevog hidroksida, 2-metil-2-metil ester butenoične kiseline i benzaldehid podliježu Claisenovoj kondenzacijskoj reakciji da bi se stvorio metil ester 2-fenil-2-butenske kiseline.
Claisenova kondenzacijska reakcija je klasa reakcija koje povezuju dvije molekule koje sadrže aktivne metilenske skupine stvaranjem ugljik-ugljik veza. Ova reakcija je jedan od ključnih koraka u sintezi Primidona.
Drugi korak: sinteza Primidona.
Sinteza Primidona zahtijeva dvije reakcije katalizirane kiselinom. Konkretni koraci su sljedeći:
(1) Prvo, u okruženju koje sadrži katalizator (kao što je tetrahidrofuran ili etanol), 2-fenil-2-metil ester butenoične kiseline i benzaldehid podvrgavaju se reakciji kataliziranoj kiselinom kako bi se stvorio {{4} }(4-benzoiloksi benzil)-2-metil ester butenoične kiseline. Ova reakcija dovodi do kondenzacije karbonilne skupine benzaldehida katalizirane kiselinom s hidroksilnom skupinom metil 2-fenil-2-butenoata kako bi se formirao 4-benzoiloksibenzil alkoholni dio.
(2) U prisutnosti istog katalizatora, izvedite reakciju kataliziranu kiselinom između produkta reakcije iz prethodnog koraka i dimetilformamida kako bi se dobio Primidon. Ova reakcija će učiniti da se dio 4-benzoiloksibenzil alkohola u proizvodu reakcije iz prethodnog koraka kombinira s diformamidom kako bi se formirala struktura dva -karbolinonska prstena.
Mehanizam reakcije primidonske kiseline katalizirane metode je sljedeći:
Prvo, 2-fenil-2-metilni ester butenoične kiseline i benzaldehid prolaze reakciju Claisenove kondenzacije kataliziranu kiselinom kako bi se stvorio 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-metil butenoične kiseline ester. Tijekom reakcije, karbonilni dio benzaldehida i hidroksilni dio 2-fenil-2-metil estera butenoične kiseline formiraju adukt u peteročlanom prstenu, te istovremeno generiraju 1,{{10 }}produkt dehidracije tj. ketol.
Nakon toga, 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-metil ester butenoične kiseline i diformamid reagiraju pod kiselom katalizom i formiraju Primidon. Konkretni koraci reakcije su sljedeći:
(1) Atom vodika ketonskog alkohola tvori vodikovu vezu s OH^- u katalizatoru (kao što je tetrahidrofuran ili etanol), tako da se karbonil i drugi dijelovi prenose prema van, što ga čini dobrom izlaznom skupinom.
(2) Na ovoj osnovi, ketonski alkohol se kondenzira kako bi se formirao dvočlani prsten, a zatim dolazi do reakcije nukleofilne adicije da bi se proizveo prekursor primidona 3-(4-benzoiloksibenzil){{4} }hidroksi-2,5 - dimetil- -karbolinon.
(3) U posljednjem koraku, reakcija dehidracije prstena ponovno se događa u molekuli prekursora Primidona da bi se stvorio konačni proizvod Primidon.
Sveukupno, u sintezi Primidona katalizirane kiselinom, dvije Claisenove kondenzacije izvode se sekvencijalno, pri čemu se spajaju benzaldehid i metil 2-fenil-2-butenoat kako bi se formirao molekularni prekursor Primidona. Ovaj proces zahtijeva kiselu katalizu za poticanje reakcije. Ovom metodom Primidone se može dobiti učinkovito i jednostavno, a široko je korištena sintetička metoda.
Ukratko, glavne metode za sintetiziranje Primidona su -karbolinonska metoda, 2-metil-2-butenska kiselina metil ester metoda, kiselinsko katalizirana metoda itd., među kojima je -karbolinonska metoda najvažnija i najčešća koristi se. S razvojem tehnologije, istraživači neprestano istražuju i poboljšavaju metodu sinteze Primidona kako bi povećali prinos, smanjili troškove i pružili bolje opcije lijekova za kliničko liječenje.