Kombinirana terapija s četiri cilja: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1 Faza II Kliničko lansiranje za mršavljenje

Prema informacijama o kliničkoj registraciji,NA-931je više{0}}ciljni agonist koji pokriva četiri cilja: GLP-1, GIP, GCG i IGF-1. Prema pretkliničkim podacima istraživanja koje je objavio Biomed Industries na sastanku Američke udruge za dijabetes (ADA), NA-931 je u to vrijeme definiran kao agonist s tri cilja, uključujući GLP-1, GIP i IGF-1. Rezultati pokusa na životinjama pokazuju da je učinak mršavljenja NA-931 usporediv s onim tilboptina i može značajno smanjiti razinu triglicerida u plazmi za 34% i razinu triglicerida u jetri za 46%.

Uz kontinuirano širenje tržišta mršavljenja, tvrtke kao što su Eli Lilly i Novo Nordisk također su imale koristi od toga, sa značajnim rastom performansi. Sve više i više farmaceutskih tvrtki ulazi u ovo područje, promičući razvoj GLP-1 i njegovih kasnijih višeciljnih lijekova malih molekula, dok aktivno istražuju nove mehanizme, nastojeći postići idealne terapeutske učinke mršavljenja bez gubitka mišićne mase.

Brzi rast globalne populacije s prekomjernom tjelesnom težinom i dijabetesom iznjedrio je 100 milijardi tržišta GLP{3}}1 lijekova, a također je gurnuo njenu uzvodnu industriju API-ja u zlatno doba. Započela je rekonstrukcija vrijednosti prema više-ciljanim, oralnim i dugodjelujućim pristupima. Posljednjih godina, sa stalnim produbljivanjem istraživanja o pretilosti i povezanim metaboličkim bolestima, novi intestinalni inzulinotropni lijekovi uključujući agoniste glukagonu poput peptida-1 (GLP-1), dualne inzulinotropne peptide ovisne o glukozi (GIP) i agoniste GLP-1 receptora postupno su postali žarište istraživanja u medicinskom polju.

U 2025. godini semaglutid (agonist GLP-1 receptora) i tilboptid (GLP-1 i GIP dvostruki agonist receptora) nastavili su ostvarivati ​​impresivne prodajne rezultate. Višestruko ciljani agonisti GLP-1 receptora nastavljaju se pojavljivati.

 

Tilpoltide je prvi odobreni dvostruki agonist GLP-1/GIP receptora u svijetu. FDA ga je odobrila za dijabetes tipa 2 (trgovački naziv: Mounjaro) 2022. godine i za pretilost (trgovački naziv: Zepbound) 2023. godine.

U lipnju 2025. Masidomide (Xinermei) koji je razvila Xinda Biotechnology službeno je odobren za stavljanje u promet. Kao prvi u svijetu odobreni GCG (glukagon)/GLP-1 dvostruki ciljani agonist lijek za mršavljenje, njegovo odobrenje označava važan napredak u polju liječenja u Kini.

CT-388 je sintetski polipeptid razvijen od strane Carmot Therapeutics. To je tjedna supkutana injekcija agonista GIP/GLP-1 receptora. Razvija se za liječenje pretilosti i dijabetesa tipa 2, a trenutno je u fazi II kliničke faze.

 

Zenagamtid (amikritin; NN 9487) je glukagonu sličan peptid (GLP-1) i agonist amilinskog receptora. Novo Nordisk je 25. studenog 2025. objavio da je njegov istraživački lijek Amycretin postigao pozitivne vrhunske rezultate u kliničkom ispitivanju faze II za pacijente s dijabetesom tipa 2. Ovo je prvi put da je Amycretin proveo evaluaciju među osobama s dijabetesom tipa 2, što ne samo da naglašava dvostruki potencijal lijeka u području smanjenja glukoze i mršavljenja, već također dodatno učvršćuje vodeću poziciju Novo Nordiska u području inovacija u liječenju dijabetesa tipa 2.

Tjedna injekcija liječenja eritromicinom pomogla je pacijentima s prekomjernom tjelesnom težinom izgubiti 22% težine unutar 36 tjedana; Oralne formulacije amikretina pomogle su pacijentima da izgube do 13,1% težine unutar 12 tjedana. Ovi pozitivni rezultati postavili su čvrste temelje za daljnji razvoj i primjenu amiciklina, a donijeli su i nove nade u liječenju pretilih pacijenata.

Retalutide je aktivni spoj koji je Eli Lilly izdao u lipnju 2023. To je razvijeni lijek za liječenje pretilosti i dijabetesa tipa 2, koji se temelji na GLP/GIP dvostrukom receptorskom agonistu tirzepatidu, koji može postići trostruki (GLP-1/GIP/GCG) agonist učinak hibridizacijom struktura povezanih s glukagonom. Ovaj aktivni spoj može aktivirati agoniste receptora u tijelu, pomažući u kontroli šećera u krvi i upravljanju mršavljenjem. Kliničko ispitivanje faze 1b u trajanju od 12 tjedana za pacijente s dijabetesom tipa 2 od 18. prosinca 2018. do 28. prosinca 2020. pokazalo je da su tri skupine s visokim dozama Retatrutida bile znatno bolje od placebo kontrolne skupine u smanjenju šećera u krvi i glikoziliranog hemoglobina (HbA1c), te su pokazale učinak gubitka težine ovisan o dozi. 12. kolovoza 2023. u časopisu Lancet objavljeni su rezultati druge faze kliničkog ispitivanja lijeka Retrutide za pacijente s dijabetesom tipa 2. Skupina s dozom od 12 mg retatrutida bila je značajno bolja od 1,5 mg dulaglutida u smanjenju šećera u krvi HbA1c, dok su skupine s dozom od 4 mg i više bile značajno bolje od 1,5 mg dulaglutida u smanjenju tjelesne težine.

UBT251 je agonist trociljnih receptora koje je neovisno razvio FedEx, ciljajući na GLP-1, GIP i GCGR hormonske receptore. U lipnju 2025., Novo Nordisk je platio unaprijed 180 milijuna dolara (približno 1,293 milijarde RMB) Zhuhai United Laboratories u Kini kako bi dobio globalna prava za svoj neovisno razvijen trociljani lijek za mršavljenje UBT251 izvan šire Kine.

 

NA-931 je prvi agonist na svijetu koji cilja četiri receptora: IGF-1 (inzulinu sličan faktor rasta-1), GLP-1 (glukagonu sličan peptid-1), GIP (inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi) i GCG (glukagon). IGF-1 igra ključnu ulogu u energetskom metabolizmu i regulaciji sastava tijela, postižući gubitak težine bez gubitka mišića. IGF-1 u kombinaciji s GLP-1 i GIP dokazano je učinkovit u gubitku tjelesne težine pacijenata koji nemaju dijabetes pod adjuvantnom terapijom dijetom i tjelovježbom.

 

NA-931 je novi agonist s četiri cilja koji može istovremeno aktivirati GLP-1, GIP, GCG i IGF-1 receptore. Dizajn ovog agonista temelji se na dubokom razumijevanju strukture i signalnih putova ovih receptora, omogućujući molekuli da se veže za svoj specifični receptor i simulira djelovanje prirodnih liganada, čime se aktiviraju nizvodni signalni putovi receptora. Farmakokinetički podaci podržavaju režim oralne primjene NA-931 jednom dnevno. Bilo na prazan želudac ili nakon obroka s visokim udjelom masti, koncentracija lijeka NA-931 u krvi ostaje dosljedna, što ukazuje da vrijeme primjene NA-931 nije ograničeno vremenom obroka, pružajući pacijentima veću fleksibilnost.

 

Od 15. do 19. rujna 2025. u Beču je održan 61. godišnji sastanak Europske udruge za istraživanje dijabetesa (EASD). Dr. Daniela Liskiewicz iz Helmholtz centra u Münchenu (Njemački centar za istraživanje dijabetesa) i njezini kolege podijelili su rezultate istraživanja i razvoja novog "peterostrukog agonista". Ovaj pentaagonist veže se za GLP-1 i GIP dvojne receptorske agoniste i veže se za molekulu lamifibrora, koja može aktivirati tri različita receptora aktivirana proliferatorom peroksisoma (PPAR) - PPAR - , PPAR - δ i PPAR - , koji svi igraju važnu ulogu u regulaciji energije. Stoga ovaj novi spoj sadrži ukupno pet agonista. Ova inovativna terapija ne samo da aktivira GLP-1 i GIP receptore, već sadrži i molekulu koja može aktivirati tri različita receptora aktivirana proliferatorom peroksisoma.

 

Dr. Liskiewicz pružio je detaljno izvješće o konceptu dizajna i pretkliničkim rezultatima evaluacije ovog novog mono-molekulskog pentaagonista. Ova inovativna terapija pametno kombinira učinke "smanjenja tjelesne težine i snižavanja glukoze u krvi" koaktivacije GLP-1R i GIPR s "pojačanom inzulinskom osjetljivošću i regulacijom dislipidemije" karakteristikama aktivacije PPAR. Pan PPAR agonist u peterostrukom agonistu može točno usmjeriti isporuku u stanice koje eksprimiraju GIP ili GLP-1 receptore, čime se postiže precizno djelovanje, a princip koji stoji iza toga je relativno složen. PPAR pripadaju nuklearnim receptorima, dok su GLP-1R i GIPR receptori stanične membrane. Zbog upotrebe jednomolekulskih lijekova umjesto kombinirane terapije, lanifibror se ne distribuira u cijelom tijelu, već samo u stanicama koje izražavaju GLP-1 i GIP površinske receptore. Nakon vezanja na GLP-1R/GIP receptore, kompleks ulazi u stanicu, a PPAR agonisti se oslobađaju unutar stanice, zatim ulaze u jezgru i ostvaruju svoje učinke.

 

Preliminarni pokusi na životinjama pokazali su da ovaj novi peterostruki agonist pokazuje snažne učinke. U modelima pretilih miševa izazvanih dijetom i modelima genetske pretilosti i dijabetesa, pet agonista pokazalo je bolji učinak gubitka težine, smanjeni unos hrane i poboljšanu hiperglikemiju nego GLP-1: GIP ili smeglutid. Ovi pojačani učinci pripisuju se sinergističkom učinku intestinalnih inzulinotropnih i PPAR putova u mozgu i masnom tkivu. Dr. Liskiewicz je zaključio da su GLP-1, GIP i potpuni PPAR agonisti znatno bolji od upotrebe GLP-1, GIP ili potpunih PPAR agonista samih ili u labavoj kombinaciji za gubitak težine i poboljšanu kontrolu glukoze u krvi. Ovaj novi peterostruki agonist pruža neviđeni terapeutski potencijal za liječenje pretilosti i dijabetesa tipa 2.