Kisspeptin-10 sprej

Rak dojke je maligni tumor s najvećom stopom incidencije među ženama. TNBC je temeljna indikacija KP-10 spreja zbog nedostatka hormonskog receptora, HER2 negativnog, visoke stope metastaza (metastaze na plućima/jetri/mozgu) i loše prognoze.
Učinak in vitro: Za TNBC stanice (MDA-MB-231, MDA-MB-157), simulirana primjena KP-10 spreja (10-100nM) može inhibirati migraciju stanica za 60% -80%, smanjiti invaziju za 70%, inducirati apoptozu za 40% i preokrenuti EMT fenotip.

Eksperiment na životinjama in vivo: TNBC ksenotransplantacijski mišji model, KP-10 sprej za nos (100 μg/sprej, dva puta dnevno, u trajanju od 6 tjedana), broj nodula plućnih metastaza smanjen je za 85% -95%, stopa inhibicije metastaza u jetri dosegla je 80%, volumen tumora smanjen za 40% -50%, a razdoblje preživljavanja miševa produljeno za 30% -40%.
Potencijal kliničke transformacije: klinički uzorci potvrdili su da je pozitivna stopa ekspresije GPR54 u TNBC tkivu bila 65%, a stopa inhibicije metastaza KP-10 spreja na GPR54 pozitivnim TNBC pacijentima bila je značajno viša nego kod negativnih pacijenata, što se može koristiti kao pomoćno liječenje nakon operacije za sprječavanje recidiva i metastaza.

Melanom je najzloćudniji tumor kože koji brzo metastazira, s ranim metastazama na plućima, jetri i mozgu i niskim petogodišnjim preživljavanjem. Gen KISS1 prvi put je pronađen u melanomu. KP-10 sprej ima snažan prirodni inhibitorni učinak na metastaze melanoma.
Specifičnost mehanizma: gen KISS1 potpuno je metiliran i utišan u metastatskom melanomu. KP-10 sprej može aktivirati signal demetilacije putem GPR54, obnoviti ekspresiju endogenog KISS1, formirati pozitivnu povratnu informaciju "egzogeni KP-10 → endogena aktivacija KISS1 → inhibicija metastaza" i učinkovito blokirati metastaze.

Učinak in vivo: mišji model metastaza u plućima B16 melanoma, sprej za inhalaciju aerosola KP-10 (50 μg/put, dva puta dnevno, 4 tjedna), broj nodula metastaza u plućima smanjen je za 90% -95%, gotovo potpuno blokirajući metastaze u plućima; Primarna stopa inhibicije rasta tumora je 50%, a nema značajnih toksičnih reakcija.
Klinička vrijednost: Može se koristiti kao adjuvantna terapija za melanom nakon operacije za uklanjanje mikro metastaza; Ili palijativno liječenje u kasnoj fazi može odgoditi napredovanje metastaza i produljiti preživljenje.

Rak endometrija čest je maligni tumor u ženskom reproduktivnom traktu, koji je sklon dubokoj infiltraciji mišića, limfnim metastazama i udaljenim metastazama u kasnom stadiju. Niska ekspresija KISS1/GPR54 usko je povezana s lošom prognozom. KP-10 sprej inhibira metastaze raka endometrija inhibiranjem invazije stanica raka, blokiranjem limfne angiogeneze i poništavanjem EMT-a.
Učinak in vitro: KP-10 može inhibirati invaziju izazvanu SDF-1 (stopa inhibicije 70% -80%), smanjiti aktivnost MMP-2 i MMP-9, pojačati ekspresiju E-kadherina i inhibirati migraciju stanica u stanicama raka endometrija (Ishikawa, RL95-2).

Učinak in vivo: Model ksenotransplantacije karcinoma endometrija, KP-10 sprej za oralnu sluznicu (100 μg/put, dva puta dnevno, 6 tjedana), stopa limfnih metastaza smanjena je za 60%, stopa inhibicije udaljenih metastaza (pluća/jetra) dosegla je 75%, a dubina invazije tumora značajno smanjena.
Klinički značaj: Može se koristiti za prevenciju limfnih mikrometastaza nakon rane operacije raka endometrija; Kasna faza kombinirane radioterapije i kemoterapije može pojačati inhibiciju metastaza i poboljšati prognozu.

Rak prostate sklon je metastazama u kostima (sa stopom incidencije od 80%), što dovodi do bolova u kostima, prijeloma, kompresije leđne moždine i ozbiljno utječe na kvalitetu života. KP-10 sprej može inhibirati koštane metastaze raka prostate inhibiranjem invazije stanica raka prostate, blokiranjem kemotaksije koštanog mikrookruženja, inhibiranjem aktivnosti osteoklasta.

Karakteristike mehanizma: stanice raka prostate snažno izražavaju GPR54, a KP-10 može blokirati kemotaksiju kosti posredovanu CXCR4/SDF-1, inhibirajući migraciju stanica raka u koštano tkivo; Istodobno inhibira diferencijaciju i aktivnost osteoklasta, smanjuje razaranje kostiju i ublažava bol u kostima.
Učinak in vivo: mišji model koštanih metastaza karcinoma prostate PC-3, KP-10 sprej za nos (100 μg/put, dva puta dnevno, 8 tjedana), smanjio je broj koštanih metastaza za 70% -80%, značajno smanjio stupanj destrukcije kostiju, ublažio ponašanje miševa kod boli u kostima i produžio razdoblje preživljavanja za 25%.

Kemoterapija je glavni tretman za uznapredovale tumore, ali visoke doze su vrlo toksične, sklone rezistenciji na lijekove i slabo su učinkovite u liječenju mikro metastaza. KP-10 sprej u kombinaciji s kemoterapijom (cisplatin, paklitaksel, doksorubicin) može sinergistički inhibirati metastaze, senzibilizirati kemoterapiju, smanjiti dozu kemoterapije i smanjiti toksičnost.

Mehanizam suradnje: KP-10 poništava EMT, vraćajući osjetljivost stanica raka otpornih na lijekove na lijekove za kemoterapiju; Inhibirati tumorsku angiogenezu i povećati obogaćivanje kemoterapijskim lijekovima u tumorskim tkivima; Poticanje apoptoze stanica raka i sinergističko ubijanje stanica raka kemoterapijskim lijekovima.
Kombinirani učinak: U TNBC modelu, KP-10 sprej+niska doza paklitaksela (1/2 konvencionalne doze) može inhibirati plućne metastaze za 90%, što je superiornije od samog paklitaksela (50%) ili samog KP-10 (70%); Doziranje kemoterapijskih lijekova smanjeno je za 50%, toksičnost je smanjena za 60%, a preživljenje miševa produljeno je za 40%.

Visoko metastatski tumori (kao što su melanom i TNBC) često imaju smanjenu osjetljivost na KP-10 zbog utišavanja metilacije gena KISS1/GPR54. U kombinaciji s lijekovima za demetilaciju (deksitabin, azacitidin), reverzibilna transgena metilacija i pojačana ekspresija GPR54 značajno su poboljšali učinak inhibicije prijenosa KP-10 spreja.

Mehanizam senzibilizacije: lijekovi za demetilaciju inhibiraju DNA metiltransferazu, obnavljaju ekspresiju gena KISS1/GPR54 i tjeraju stanice raka da ponovno eksprimiraju GPR54, povećavajući osjetljivost na KP-10 za 3-5 puta.
Kombinirani učinak: U modelu melanoma, deksitabin+KP-10 sprej, stopa inhibicije metastaza u plućima dosegnula je 95%, značajno više nego kod samog KP-10 (70%); Ekspresija GPR54 je povećana 4 puta, a stopa apoptoze stanica raka povećana je 2 puta.