ACTH (1-39) peptid

Osnovna funkcionalna domena: N-terminalne 1-24 aminokiseline su središnje područje vezanja i aktivacije receptora, koje se mogu neovisno vezati za receptor melanokortina 2 (MC2R) i aktivirati nizvodne signale, posjedujući potpunu biološku aktivnost; C-terminus 25-39 je regulatorna regija odgovorna za održavanje molekularne stabilnosti, regulaciju brzine metabolizma in vivo i povećanje afiniteta vezanja receptora.
Fizikalna i kemijska svojstva: topiv u vodi, razrijeđenoj klorovodičnoj kiselini i otopini fosfatnog pufera, s najboljom stabilnošću u okolišu pH 4,0-6,0, lakom hidrolizom peptidne veze u alkalnim uvjetima i ubrzanom razgradnjom na visokim temperaturama; Molekula sadrži triptofan i tirozin, s karakterističnim vrhom UV apsorpcije na 280 nm, koji se može koristiti za kvantitativnu detekciju.

ACTH (1-39) uglavnom sintetiziraju i izlučuju stanice adrenokortikotropnog hormona u prednjoj hipofizi, a malu količinu lokalno sintetiziraju tkiva kao što su hipotalamus, placenta i imunološke stanice, te sudjeluje u parakrinoj regulaciji.
Sinteza prekursora: POMC se stvara cijepanjem proteazom, a POMC se može cijepati u aktivne peptide kao što je alfa melanocitni stimulirajući hormon (- MSH), beta lipofilin (- LPH) i beta endorfini, tvoreći "porodicu peptida izvedenih iz POMC" s međusobno povezanim funkcijama.

Način otpuštanja: otpuštanje poput pulsa, s pulsiranjem svaka 1-2 sata, superponirano cirkadijalnim ritmom - sekrecija se postupno smanjuje nakon što zaspite, dostižući najnižu točku od 0:00 do 2:00 u ponoć, brzo se povećavajući do vrhunca od 4:00 do 8:00 ujutro, održavajući nisku razinu tijekom dana, a zatim ponovno se smanjuje nakon padanja u san, potpuno sinkronizirano s glukokortikoidnim ritmom.
Poluživot i metabolizam: Polu{0}}život u cirkulaciji je samo 7-12 minuta, dok je poluvrijeme intravenske injekcije umjetno sintetiziranog ACTH (1-39) 10-25 minuta. Uglavnom se oksidira i enzimski inaktivira u jetri, a mala količina se izlučuje putem bubrega. Može se vezati za različite proteine ​​u krvi i odgoditi metabolizam.

Izlučivanje ACTH (1-39) precizno regulira osovina hipotalamus hipofiza nadbubrežne žlijezde (os HPA), tvoreći petlju "aktivacijske povratne sprege" za održavanje ravnoteže između bazalne sekrecije i reakcije na stres.
Faktor uzvodne aktivacije:
Hormon koji oslobađa kortikotropin (CRH): izlučuje ga paraventrikularna jezgra hipotalamusa, ključni čimbenik aktivacije koji se veže na CRH receptor stanica adrenokortikotropnog hormona hipofize kako bi pospješio sintezu i oslobađanje ACTH.

Temeljna fiziološka funkcija ACTH (1-39) je specifično vezanje na MC2R (G protein spregnuti receptor) na staničnoj membrani kore nadbubrežne žlijezde zona fasciculata i zona reticulata, pokretanje nizvodnih signalnih putova i poticanje sinteze steroidnih hormona.
Aktivacija receptora: ACTH (1-39) N-terminal 1-24 veže se na izvanstaničnu domenu MC2R, izazivajući konformacijske promjene u receptoru i aktivirajući intracelularni Gs protein.

Aktivacija puta cAMP PKA: Gs protein aktivira adenilat ciklazu (AC), katalizirajući ATP za stvaranje cAMP, povećavajući unutarstaničnu koncentraciju cAMP i aktivirajući protein kinazu A (PKA).
Aktivacija nizvodnog učinka: PKA fosforilacija aktivira tri ključna cilja:
Akutni regulatorni protein sinteze steroida (StAR): potiče transport kolesterola iz vanjske membrane u unutarnju membranu mitohondrija, s korakom koji ograničava brzinu;

Steroidne sintaze (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) kataliziraju pretvorbu kolesterola u pregnenolon, koji zauzvrat proizvodi glukokortikoide i androgene;
Fosforilaza: potiče razgradnju glikogena, stvara ATP i NADPH te osigurava energiju i reducirajuću snagu za sintezu hormona.

ACTH (1-39) je primarni regulatorni čimbenik za sintezu i izlučivanje glukokortikoida, održavajući bazalno izlučivanje kortizola u bazalnim uvjetima i potičući masivno otpuštanje kortizola tijekom stresa, održavajući metaboličku homeostazu i prilagodbu na stres.
Održavanje osnovne sekrecije: Fiziološka koncentracija ACTH kontinuirano stimulira koru nadbubrežne žlijezde, održavajući bazalnu razinu kortizola (8 ujutro: 138-690nmol/L), osiguravajući normalan metabolizam šećera, masti i proteina.

Stresom izazvan val: izlučivanje ACTH može se povećati 10-20 puta tijekom stresa, potičući povećanje izlučivanja kortizola 5-10 puta, s vrhuncem od preko 1700 nmol/L, zadovoljavajući opskrbu energijom i potrebe za inhibicijom upale tijekom stresa.
Prehrambena funkcija kore nadbubrežne žlijezde: dugotrajna stimulacija ACTH potiče proliferaciju i hipertrofiju fascikulusa kore nadbubrežne žlijezde i retikularne zone, održavajući strukturni integritet i funkcionalnu aktivnost kore nadbubrežne žlijezde; Kada je ACTH manjak, dolazi do atrofije kore nadbubrežne žlijezde i smanjene sposobnosti sinteze hormona.

ACTH (1-39) je primarni čimbenik pokretanja tjelesne reakcije na stres. Signali fizičkog stresa (trauma, infekcija, bol), psihološkog stresa (tjeskoba, strah, stres), metaboličkog stresa (hipoglikemija, glad) itd. prenose se kroz središnji živčani sustav do hipotalamusa, aktivirajući osovinu kortizola CRH-ACTH, pokrećući sustavni antistresni odgovor i povećavajući tjelesnu prilagodljivost i sposobnost preživljavanja.

Brzi odgovor (nekoliko minuta): Signali stresa pokreću oslobađanje hipotalamičkog CRH, brzo stimulirajući izlučivanje hipofiznog ACTH. ACTH dospijeva u nadbubrežnu žlijezdu kroz krvotok, potičući brzo otpuštanje kortizola, dostižući svoj vrhunac za 15-30 minuta, započinjući prilagodbu više sustava na stres kao što su metabolizam, upala i imunitet.

Kontinuirani odgovor (nekoliko sati do nekoliko dana): Tijekom kroničnog stresa, ACTH se kontinuirano otpušta na pulsirajući način, održavajući visoko stanje izlučivanja kortizola, produžujući vrijeme prilagodbe na stres i izbjegavajući štetu uzrokovanu stresom; Istodobno poticanje hiperplazije kore nadbubrežne žlijezde i poboljšanje dugoročne{0}}tolerancije na stres.
Prestanak stresa i oporavak: Nakon što je stres eliminiran, kortizol inhibira lučenje CRH i ACTH kroz negativnu povratnu spregu, uzrokujući brzo smanjenje razine ACTH. Kortizol se vraća na početnu razinu, prekidajući odgovor na stres i izbjegavajući metaboličke poremećaje, supresiju imuniteta i druge nuspojave uzrokovane dugotrajnim-visokim kortizolom.

ACTH (1-39) potiče mobilizaciju i opskrbu energijom putem metaboličkog reprogramiranja posredovanog kortizolom, osiguravajući energetske potrebe važnih organa kao što su mozak i srce tijekom stresa.
Prilagodba na stres metabolizma glukoze: Kortizol potiče jetrenu glukoneogenezu (pretvorbu aminokiselina, laktata i glicerola u glukozu), inhibira unos glukoze u periferno tkivo (mišići, masno tkivo), povećava šećer u krvi i daje prioritet opskrbi mozga i crvenih krvnih stanica; Istovremeno pospješuje razgradnju glikogena, brzo oslobađanje glukoze i odgovara na akutni hipoglikemijski stres.

Prilagodba metabolizma masti na stres: Kortizol aktivira lipazu, potiče razgradnju masti, oslobađa glicerol i slobodne masne kiseline, glicerol se koristi za glukoneogenezu, a masne kiseline služe kao izvori energije za organe kao što su mišići i srce; Istodobno inhibira sintezu masti, smanjuje nakupljanje masti i mobilizira tjelesne rezerve energije.
Prilagodba metabolizma proteina stresu: Kortizol potiče razgradnju mišićnih proteina, otpuštajući aminokiseline za jetrenu glukoneogenezu i sintezu proteina akutne faze; Inhibira sintezu mišićnih proteina, smanjuje nebitnu potrošnju energije tkiva i osigurava učinkovito korištenje energije tijekom stresa.

ACTH (1-39) peptidinhibira pretjerani upalni odgovor i imunološku aktivaciju tijekom stresa dvostrukim putem kortizolom posredovanim i izravnim djelovanjem, izbjegavajući upalna oštećenja i autoimuni napad te održavajući imunološku homeostazu.
Neizravni protu{0}}upalni (posredovan kortizolom): Kortizol inhibira upalne signalne putove kao što su NF - κ B i MAPK, smanjujući otpuštanje pro-upalnih čimbenika kao što su TNF -, IL-6 i IL-1; Inhibiraju infiltraciju i aktivaciju upalnih stanica (neutrofili, makrofagi);

Smanjuju sintezu upalnih medijatora kao što su prostaglandini i leukotrieni te ublažavaju upalna oštećenja.
Izravna imunološka supresija (neovisno o kortizolu): ACTH (1-39) izravno se veže na površinske MC2R/MC4R imunoloških stanica (makrofaga, T stanica, B stanica), inhibira put NF - κ B i smanjuje izlučivanje proupalnih citokina; Promicanje apoptoze imunoloških stanica i smanjenje infiltracije upalnih stanica; Inhibira proliferaciju i diferencijaciju T stanica, smanjuje proizvodnju autoantitijela i izbjegava autoimuna oštećenja.