Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. jedan je od najiskusnijih proizvođača i dobavljača n(4)-hidroksicitidina u Kini. Dobrodošli u veleprodaju visokokvalitetnog n(4)-hidroksicitidina za prodaju ovdje iz naše tvornice. Dobra usluga i razumna cijena su dostupni.
N(4)-hidroksicitidin(Engagliflozin, -D-N4-hidroksicitidin, kodno ime EIDD-1931) je sintetski analog pirimidin ribonukleozida. Služi kao glavni aktivni metabolit molnupiravira, antivirusnog sredstva širokog{10}}spektara, s CAS registracijskim brojem 3258-02-4. Njegova kemijska struktura vrlo je slična prirodnom citidinu, a razlikuje se samo po hidroksilnoj modifikaciji vezanoj za amino skupinu na poziciji 4 pirimidinskog prstena; ovo osebujno strukturno obilježje podupire njegovu antivirusnu aktivnost. Pokazuje zanemarivu citotoksičnost, izvrsnu topljivost u vodi i staničnu propusnost, te djeluje protiv širokog spektra RNA virusa. Trenutačno djeluje ne samo engagliflozin kao ključni vodeći spoj za otkrivanje novih antivirusnih lijekova, već i važan molekularni alat za istraživanje mehanizama replikacije posredovanih virusom i antivirusne farmakologije.
Obrazac za naše proizvode
N(4)-hidroksicitidinCOA
 |
||
| Potvrda o analizi | ||
| Složeni naziv | N(4)-hidroksicitidin | |
| Razred | Farmaceutski stupanj | |
| CAS br. | 3258-02-4 | |
| Količina | 56g | |
| Standardno pakiranje | PE vrećica + vrećica od Al folije | |
| Proizvođač | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Partija br. | 202601090056 | |
| MFG | 9. siječnja 2026 | |
| EXP | 8. siječnja 2029 | |
| Struktura |
|
|
| Artikal | Enterprise standard | Rezultat analize |
| Izgled | Bijeli ili gotovo bijeli prah | Prilagođeno |
| Sadržaj vode | Manje od ili jednako 5,0% | 0.45% |
| Gubitak sušenjem | Manje od ili jednako 1,0% | 0.19% |
| Teški metali | Pb Manje od ili jednako 0,5 ppm | N.D. |
| Kao Manje ili jednako 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Manje ili jednako 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Manje ili jednako 0,5 ppm | N.D. | |
| Čistoća (HPLC) | Veći ili jednak 99,0% | 99.98% |
| Pojedinačna nečistoća | <0.8% | 0.57% |
| Ukupni mikrobni broj | Manje od ili jednako 750 cfu/g | 600 |
| E. Coli | Manje od ili jednako 2MPN/g | N.D. |
| Salmonela | N.D. | N.D. |
| Etanol (prema GC) | Manje od ili jednako 5000 ppm | 750 ppm |
| Skladištenje | Čuvati na zatvorenom, tamnom i suhom mjestu ispod -20 stupnjeva | |
|
|
||
|
|
||
| Kemijska formula | C9H13N3O6 |
| Točna misa | 259.08 |
| Molekulska težina | 259.22 |
| m/z | 259.08 (100.0%), 260.08 (9.7%), 261.08 (1.2%) |
| Elementarna analiza | C, 41.70; H, 5.06; N, 16.21; O, 37.03 |
Mehanizam djelovanja
Intracelularna aktivacija i metabolički put
Preduvjet zaN(4)-hidroksicitidinispoljavanje antivirusnih učinaka leži u postupnoj aktivaciji fosforilacije posredovane metaboličkim strojevima stanice domaćina. Slobodna roditeljska molekula engagliflozina ne pokazuje antivirusnu aktivnost i funkcionira samo kao specifičan predlijek koji ne može izravno interferirati s virus{1}}replikacijom. Nakon ulaska u citoplazmu domaćina putem pasivne difuzije u kombinaciji s nukleozidnim prijenosnim proteinima na staničnim membranama, engagliflozin odmah prolazi više{3}}faznu modifikaciju fosforilacije. Ovaj se proces aktivacije u potpunosti oslanja na endogene ljudske nukleozidne kinaze i fosfokinaze, neovisno o-povezanim pomoćnim proteinima virusa.
Ovo svojstvo omogućuje engagliflozinu da se prilagodi unutarstaničnom mikrookruženju stanica zaraženih svim RNA virusima, što predstavlja važnu osnovu za njegov -antivirusni profil širokog spektra. Prvo, timidin kinaza i uridin kinaza domaćina kataliziraju početnu monofosforilaciju engagliflozina za stvaranje N4-hidroksicitidin monofosfata (NHC-MP), postižući preliminarnu molekularnu aktivaciju. Naknadna kontinuirana kataliza citoplazmatskim fosfotransferazama pretvara NHC-MP sekvencijalno u difosfatni intermedijer (NHC-DP) i na kraju daje biološki aktivan N4-hidroksicitidin trifosfat (NHC-TP).
NHC-TP dijeli vrlo homolognu prostornu konformaciju s endogenim ljudskim citidin trifosfatom, s molekularnim dimenzijama, raspodjelom naboja i svojstvima vezanja na supstrat koji se dobro podudaraju s aktivnim mjestom virus-povezane RNA-ovisne RNA polimeraze (RdRp).
RdRp različitih RNA virusa može ga točno prepoznati i uhvatiti i ugraditi kao nenormalni supstrat u nastajajuće virus-povezane RNA lance. NHC-TP ima izuzetno nizak afinitet prema staničnim DNA polimerazama domaćina i kanonskim RNA polimerazama i jedva sudjeluje u replikaciji ljudskog genoma i normalnoj transkripciji.
Posebno cilja na sustave replikacije RNA-povezane s virusom, čime se u osnovi izbjegavaju citotoksičnost i poremećaji metaboličke homeostaze domaćina i postavlja siguran temelj za farmaceutsku primjenu.
Mehanizam inkorporacije RNA-povezane s virusom i mutageneza neslaganja
Tijekom produljenja RNA lanaca kataliziranog RdRp-povezanim s virusom, aktivirani NHC-TP se nasumično integrira u novosintetiziranu genomsku RNA-povezanu s virusom, ometajući kanonska pravila-sparivanja baza i inicirajući mutagenezu neslaganja genoma-povezanog s virusom.
Hidroksilna skupina na 4-položaju pirimidinskog prstena engagliflozina djeluje kao njegov temeljni funkcionalni dio, pokrećući dinamičku tautomerizaciju keto-enola i dajući molekuli karakteristike dvostrukog oponašanja baze: keto tautomer oponaša prirodni citidin i tvori specifične parove baza s gvaninom; enolni tautomer oponaša uridin i stabilno se veže na adenin.
Ovo jedinstveno tautomerno svojstvo čini engagliflozin ugrađen u RNA lance-povezane s virusom mutagenom žarišnom točkom za replikaciju genoma, neprestano izazivajući poremećaje-sparivanja baza tijekom naknadne proliferacije i-povezane s virusom.
U prvom krugu replikacije-posredovane virusom, nasumično ugrađeni engagliflozin zamjenjuje citidin unutar RNA lanaca bez izravnog prekida elongacije RNA, što dovodi do skrivene akumulacije mutacija. U drugom i narednim krugovima replikacije, predlošci RNA koji sadrže engagliflozin održavaju nepodudaranja, potičući nenormalnu ugradnju adenina i guanina u genome potomaka i generirajući obilne dvosmjerne prijelazne mutacije C→U i G→A. Takvim mutacijama nedostaje specifičnost lokusa i nasumično se distribuiraju po cijelom virus-povezanom genomu, pokrivajući strukturne proteinske gene, gene replikaze, regulatorne gene i druge regije, a ne ograničene na pojedinačne funkcionalne fragmente.
Ovo sveobuhvatno narušava integritet kodiranja i genetsku stabilnost genoma-povezanih s virusom i iz temelja remeti normalnu proliferaciju-povezanu s virusom. U usporedbi s lijekovima koji induciraju mutacije na jednom-mjestu, engagliflozin stvara veću gustoću mutacija i širu pokrivenost. Virusi ne mogu kompenzirati genomske nedostatke lokalnim popravkom gena, što rezultira temeljitijim mutagenim smetnjama.
Virusna pogreška Katastrofalni učinak
Nasumične mutacije-širom genoma inducirane engagliflozinom kontinuirano se nakupljaju tijekom serijskog{1}}prolaska povezanog s virusom.
Jednom kada opterećenje mutacijom prijeđe prag tolerancije-pogreške genoma povezanog s virusom, pokreće se klasična katastrofa-povezana s pogreškom, koja u konačnici ukida sposobnost replikacije-povezanu s virusom. RNK virusi općenito imaju kompaktne genome, nisku vjernost replikacije i nemaju sustave za izrezivanje baze i popravak. Njihovom RdRp nedostaje 3′-5′ egzonukleazna aktivnost korekture i ne može prepoznati ili ispraviti nepodudaranje baza izazvanoN(4)-hidroksicitidin, što rezultira masivnim de novo mutacijama u svakom ciklusu replikacije.
Kako pasaža napreduje, mutacijski teret genoma-povezanih s virusom eksponencijalno raste uz kontinuiranu superpoziciju missense, besmislenih i mutacija pomaka okvira, postupno uništavajući genomsku funkcionalnost i integritet.
Kada nakupljanje mutacija dosegne kritični prag, ključne vitalne funkcije-povezane s virusom potpuno se ukidaju. S jedne strane, ključni funkcionalni proteini kodirani virusima (RdRp, helikaza, kofaktori replikacije, itd.) trpe poremećene sekvence aminokiselina i abnormalno savijanje zbog mutacija, gubeći katalitičku aktivnost za replikaciju genoma-povezanu s virusom i blokirajući sintezu nukleinske kiseline-povezanu s potomstvom virusa. S druge strane, strukturno oštećenje proteina ovojnice-povezanih s virusom i proteina nukleokapsida sprječava sastavljanje, pupanje i sazrijevanje-povezanih s virusom, stvarajući velike količine neispravnih čestica-povezanih s virusom lišenih infektivnosti i replikacijske sposobnosti.
Ovi defektni virioni ne mogu zaraziti nove stanice domaćina; u međuvremenu, oni izlažu očuvane antigene epitope-povezane s virusom te ih makrofagi i limfociti domaćina lakše prepoznaju i eliminiraju. Nadalje, mutacije-velikog{3}}opterećenja u cijelom genomu u potpunosti blokiraju adaptivnu evoluciju i puteve odabira otpornosti virusa, sprječavajući pojavu otpornosti na lijekove putem mutacija-povezanih s virusom s jednom-točkom-. Time se rješava istaknuto ograničenje česte rezistencije povezane s konvencionalnim ciljanim antivirusnim lijekovima i omogućuje temeljito suzbijanje i uklanjanje virusa.
Mehanizam koji podupire antivirusno djelovanje širokog-spektra
Antivirusna aktivnost -širokog spektra engagliflozina potječe iz njegovog jedinstvenog mehanizma inhibicije mutageneze globalnog genoma, koji se razlikuje od tradicionalnih lijekova koji ciljaju proteine-povezane s pojedinačnim virusom. Učinkovit je protiv većine jednolančanih-RNK virusa s pozitivnim -smislom, alfavirusa, bunyavirusa, virusa influence i drugih visokopatogenih RNA virusa. Proliferacija od svih RNA virusa oslanja se na replikaciju genoma povezanu s RdRp-virusom-i nedostaju mu osnovni mehanizmi korekture i popravka. Ova zajednička osobina uspostavlja univerzalni antivirusni cilj za engagliflozin, omogućavajući širok-spektar učinkovitosti bez modifikacije mehanizma za različite viruse.
Za koronaviruse, uključujući SARS-CoV-2 i MERS-CoV, engagliflozin učinkovito inhibira sojeve divljeg-tipa, kao i varijante kao što su Delta i Omicron. Čak i ako šiljaste mutacije proteina posreduju u izbjegavanju imunološkog sustava -povezanom s virusom, osnovni mehanizam replikacije ostaje nepromijenjen i ne može izbjeći genomsku mutagenezu izazvanu NHC-. engagliflozin također suzbija replikaciju i prijenos visokorizičnih RNA virusa kao što su virus influence A, chikungunya virus i virus venezuelanskog konjskog encefalitisa putem kumulativnih genomskih mutacija. Dodatno, engagliflozin pokazuje izvrsnu kompatibilnost s domaćinom i nisku toksičnost.
Njegova aktivacija i funkcionalni procesi selektivno ciljaju replikaciju RNK-povezanu s virusom bez ometanja replikacije DNK domaćina, transkripcije gena i normalne sinteze proteina, dajući minimalnu toksičnost zdravim tkivima domaćina. Tijekom virus-povezane infekcije, engagliflozin brzo smanjuje virus-povezano opterećenje in vivo, ublažava citolitičko oštećenje uzrokovano virusima, potiskuje virus-izazvan prekomjerni upalni odgovor i apoptozu, te osigurava dovoljno vremena za aktivaciju urođene i adaptivne imunosti za eliminaciju virusa. Ovaj sinergistički učinak između farmakološke inhibicije i imunološkog čišćenja značajno poboljšava ishode antivirusne intervencije.
Trenutačno glavni sintetski put za proizvod koristi jeftini uridin kao početni materijal putem klasične reakcije modifikacije u četiri- koraka, koja uključuje jednostavne tijekove rada i visoku čistoću proizvoda.
Osnovni postupci uključuju hidroksilnu zaštitu, aktivaciju C4 mjesta na pirimidinskom prstenu, nukleofilnu supstituciju hidroksilaminom i kiselo uklanjanje zaštite.
Silil reagensi štite ribozil hidroksilne skupine kako bi se izbjegle nuspojave; sulfonilacija aktivira ciljno mjesto za uvođenje hidroksiamino skupina. Naknadno uklanjanje zaštite, u kombinaciji s rekristalizacijom i pročišćavanjem kromatografijom na koloni, daje konačni produkt.
Ovaj sintetski proces odvija se u blagim uvjetima s jakom regioselektivnošću i stabilnim prinosima. Čistoća gotovih proizvoda može premašiti 98%, prikladno za laboratorijsku pripremu i industrijsku proizvodnju u malim-razmjerima.
Reference
- BenchChem. Detaljan-tehnički vodič za -D-N4-hidroksicitidin (EIDD-1931)[R/OL].
- Urakova N, et al. -d-N4-hidroksicitidin je snažan anti-alfavirusni spoj koji izaziva visoku razinu mutacija u virusnom genomu[J]. Journal of Virology, 2018, 92(24):e01651-17.
- InvivoChem. Tehnička specifikacija i farmakološka aktivnost EIDD-1931 (-d-N4-hidroksicitidin; NHC)[EB/OL].
- PMC. Mehanizam molnupiravirom-inducirane SARS-CoV-2 mutageneze[J]. 2021, 15(10):e0078921.
Popularni tagovi: n(4)-hidroksicitidin, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupnja, cijena, rasuto, za prodaju