Skopolamin hidrobromid(Veza proizvoda:https://www.bloomtechz.com/sinthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-hydrobromide-powder-cas-114-49-8.html) čest je lijek s različitim terapijskim učincima kao što su antikolinergički, anestetički i neuropatski strabizam. Prema višestrukim sintetskim pokušajima Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd Chemical Laboratory, njegova kemijska struktura sadrži višestruke prstenove, estere i hidrolizirane holin glikozide, tako da postoji mnogo sintetskih metoda. U ovom će se članku analizirati principi, karakteristike, prednosti i nedostaci ovih metoda te raspravljati o njihovoj kliničkoj primjeni.
1. Trost metoda sinteze:
Skopolamin hidrobromid je organski alkaloid s različitim učincima kao što su antikolinergički, antinarkotički, antidepresivni i anti-anksiozni. To je lijek koji se široko koristi u kliničkoj medicini. Trost sinteza je učinkovita metoda za pripremu skopolamin hidrobromida. Prednost ove metode je što su uvjeti reakcije blagi i iskorištenje je visoko, ali treba koristiti skupe katalizatore i reagense, a postoje i određeni ekološki i sigurnosni rizici.
Osnovno načelo Trostove metode sinteze je uvesti potrebnu četveročlanu prstenastu strukturu u molekulu prekursora skopolamina Detroitskom reakcijom i konačno dobiti skopolamin hidrobromid. Evo detaljnih koraka:
(1) Priprema molekule prekursora skopolamina
Najprije je potrebno pripremiti molekulu prekursora skopolamina. Ova prekursorska molekula obično reagira s atropinom i kloroacetimidom kako bi se proizveo N-acetil atropin. Reakcija je provedena na sobnoj temperaturi, a 1,5 ekvivalenta trimetilamina je dodano u reakcijsku otopinu da se potakne reakcija. Nakon reakcije, razrijedite s vodom, podesite pH na oko 10 s NaOH, ekstrahirajte produkt iz reakcijske otopine, ponovno namjestite pH na 8-9 s NaOH i konačno dobijete željenu molekulu prekursora skopolamina.
(2) Uvođenje četveročlane prstenaste strukture
Otopite pripremljene molekule prekursora skopolamina u miješanoj otopini dimetil sulfoksida (DMSO) i vode, a zatim dodajte natrijev hidroksid (NaOH) da pH bude između 9-10. U ovoj točki dodani su tetraciklin TIPSO (2,3,4,6-tetra-O-izopropiliden- -D-glukoza pentaacetat) i natrijev acetofenon (NAS). Nakon što reakcija započne, u otopini će se pojaviti žuta troposferska poliedarska struktura, koja je novoproizvedena četveročlana prstenasta struktura.
(3) Cijepanje tetraciklina i uklanjanje TIPSO
Reakcija isključenja ostavljena je stajati 1 sat, a zatim je dodana određena količina vodenog metanola kako bi se pospješio produljeni profil molekula prekursora skopolamina i tetraciklina TIPSO i NAS. Zatim su tetraciklin TIPSO i NAS uklonjeni koncentriranom klorovodičnom kiselinom, a otopini je dodan natrijev hidroksid da se pH podesi na 8-9. Na kraju će se formirati bijeli čvrsti talog, što je željeni skopolamin hidrobromid.
Zaključno, Trostova sinteza uvelike je poboljšala učinkovitost i stabilnost skopolamina uvođenjem učinkovite strukture četveročlanog prstena. Ova metoda je jednostavna i izvediva, te je vrlo važna metoda za proizvodnju skopolamina.
2. Robinsonova metoda sinteze:
Skopolamin hidrobromid je antikolinergički lijek koji se između ostalog koristi za liječenje bolesti kretanja, gastrointestinalnih poremećaja i poremećaja kretanja. Robinsonova metoda sinteze jedna je od učinkovitih metoda za sintezu skopolamin hidrobromida. Metoda je konstruirati četveročlanu prstenastu strukturu kroz dva ključna koraka reakcije i pretvoriti je u skopolamin hidrobromid s bromovodičnom kiselinom. Slijede detaljni koraci:
(1) Sinteza 2-metoksikarbonilpiridin-5-karboksilne kiseline
Prvo je potrebno pripremiti 2-metoksikarbonilpiridin-5-karboksilnu kiselinu, koja je sintetski intermedijer skopolamin hidrobromida. Reakcija zahtijeva 2-hidroksipiridin i acetil klorid kao početne materijale i provodi se u prisutnosti baze. Prvo dodajte natrijev hidroksid kap po kap u 2-hidroksipiridin s acetonom da se dobije natrijeva sol, a zatim dodajte acetil klorid. Nakon završetka reakcije, zakiseljavanje daje 2-metoksikarbonilpiridin-5-karboksilnu kiselinu.
(2) Priprema 7-metoksikarbonilpiridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-ona ciklizacijom
Zatim morate upotrijebiti 2-metoksikarbonilpiridin-5-karboksilnu kiselinu da biste sintetizirali 7-metoksikarbonilpiridin[4,3-e]-1,2,4- triazol-8(1H)-on, molekule prekursora skopolamin hidrobromida. Ovaj stupanj reakcije provodi se Robinsonovom reakcijom zatvaranja prstena. Prvo je dodan NaOEt u etanolu, a 2-metoksikarbonilpiridin-5-karboksilna kiselina otopljena je u etil acetatu. Tada se reaktantu dodaje vrlo mala količina aldehidnog katalizatora, a katalizator djeluje kao inicijator reaktanta. Kako reakcija napreduje, stvaranje cikličkih spojeva postaje sve očitije. U ovom procesu potrebno je obratiti pozornost na čimbenike kao što su koncentracija reaktanta, vrijeme reakcije, količina dodanog katalizatora i izbor otapala, kako bi se reakcija mogla regulirati.
(3) Priprema skopolamin hidrobromida redukcijom hidrogenacije
Konačno, 7-metoksikarbonilpiridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-on treba pretvoriti u skopolamin hidrobromid. To se može postići reakcijom redukcije hidrogenacije, obično u kiselim uvjetima. Prvo stavite 7-metoksikarbonilpiridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-on i PtO2 kao katalizator u reakcijsku tikvicu, zatim dodajte vodik i reagirajte oko 6 sati. Reakcijska otopina je ekstrahirana s etil acetatom i pH je podešen s NaOH, a zatim otopljen s bromovodičnom kiselinom da se dobije željeni skopolamin hidrobromid.
Zaključno, Robinsonova metoda sinteze konstruira četveročlanu prstenastu strukturu skopolamin hidrobromida kroz dva ključna koraka reakcije, naime Robinsonovu reakciju zatvaranja prstena i reakciju redukcije hidrogenacije, te na kraju uspješno sintetizira skopolamin hidrobromid. Robinsonova metoda sinteze ima karakteristike manje koraka reakcije i jednostavnog rada, ali se lako zagađuje, prinos je nizak i potrebno je više reagensa. To je učinkovita metoda za pripremu skopolamin hidrobromida.
3. Metoda enzimske sinteze:
Enzimska sinteza je nova i ekološki prihvatljiva metoda za učinkovitu sintezu skopolamin hidrobromida pod blagim reakcijskim uvjetima. Enzimska sinteza odnosi se na metodu korištenja enzimske katalize za poticanje reakcija organske sinteze, čime se učinkovito i selektivno sintetiziraju ciljne molekule. Za razliku od tradicionalne metode kemijske sinteze, metoda enzimske sinteze ima prednosti visoke učinkovitosti, zelenosti, blagosti itd., te ima karakteristike visoke čistoće proizvoda i malih nusreakcija, pa je dobila veliku pozornost i istraživanja.
Enzimsku sintezu skopolamin hidrobromida kataliziraju prirodni enzimi, koji su visoko specifični prirodni enzimi koji mogu učinkovito katalizirati stvaranje amidnih veza između karboksilnih i amino skupina u molekulama skopolamin hidrobromida. Specifični koraci enzimske sinteze skopolamin hidrobromida su sljedeći:
Korak 1: Enzim za prethodnu obradu
Prvo, potrebna je enzimska prethodna obrada skopolamin hidrobromida za aktivaciju i stabilizaciju enzima. Proces obrade uglavnom uključuje korake ekstrakcije enzima, rafiniranja, koncentracije i sušenja smrzavanjem, što može poboljšati katalitičku učinkovitost i katalitičku stabilnost enzima.
Korak 2: Tretirajte podlogu prije reakcije
Dodajte supstrat potreban za sintezu skopolamin hidrobromida u reakcijski sustav. Supstrat je potrebno prethodno obraditi, te se nekim kemijskim reakcijama može bolje spojiti s reakcijskim enzimom i formirati kompleks. Općenito, prethodna obrada supstrata može se postići metodama kao što je kromatografija na stupcu agaroznog gela ili kromatografija umreženog afiniteta.
Korak 3: Enzimska reakcija
Prethodno tretirana tvar supstrata i prethodno tretirani enzim pomiješaju se i reagiraju pod odgovarajućim reakcijskim uvjetima. Uvjeti reakcije općenito uključuju različite čimbenike kao što su pH vrijednost, temperatura, vrijeme reakcije i koncentracija reaktanata. Reakcijski sustav treba održavati na odgovarajućoj temperaturi i rasponu pH kako bi se postigla najbolja katalitička aktivnost enzima. Vrijeme reakcije varira ovisno o koncentraciji reaktanata, a općenito vrijeme je oko nekoliko sati.
Korak 4: Kraj reakcije
Kada je reakcija gotova potrebno je koristiti neke metode za liječenje reakcijskog sustava. Općenito govoreći, reakcijski sustav može se tretirati otapalom, isparavanjem ili nekom kemijskom metodom kako bi se uklonile neželjene nečistoće i proizvod učinio čišćim.
Korak 5: Izolirajte i pročistite proizvod
Proizvodi skopolamin hidrobromida visoke čistoće mogu se dobiti odgovarajućim metodama odvajanja i pročišćavanja, kao što su protustrujna destilacija, ekstrakcija, kromatografija na stupcu itd.
Prednosti metode enzimske sinteze skopolamin hidrobromida:
(1) Ekološki prihvatljivo i zeleno: U usporedbi s tradicionalnim metodama kemijske sinteze, enzimska sinteza ne zahtijeva veliku količinu toksičnih i štetnih otapala, reagensa i drugih tvari, stoga je ekološki prihvatljiva i ekološki prihvatljiva.
(2) Učinkovita selektivnost: Metoda enzimske sinteze može učinkovito katalizirati sintezu ciljnih proizvoda i ima visoku selektivnost, tako da može smanjiti količinu otpadnih proizvoda i količinu korištenog enzimskog katalizatora.
(3) Visoka čistoća proizvoda: Proizvod proizveden metodom enzimske sinteze ima visoku čistoću i nizak sadržaj nečistoća, tako da nisu potrebni dodatni koraci pročišćavanja, što može uštedjeti vrijeme i troškove.
(4) Blagi reakcijski uvjeti: Reakcijski uvjeti metode enzimske sinteze relativno su blagi, a reakcijska temperatura općenito je između sobne temperature i 40 stupnjeva, tako da se može održati prirodna struktura i fiziološka aktivnost reakcijskog supstrata i učinkovito održavati trodimenzionalna konfiguracija izvorne molekule i glavna funkcija.
(5) Široki izgledi za komercijalnu industrijalizaciju: Enzim je biokatalizator koji široko postoji u prirodi i ima široke izglede za primjenu. Zbog velike potražnje za skopolamin hidrobromidom, širokih tržišnih izgleda i značajne ekonomske vrijednosti, enzimatska sinteza skopolamin hidrobromida ima prednost širokih izgleda za komercijalnu industrijalizaciju.
Zaključno, enzimska sinteza skopolamin hidrobromida učinkovita je, ekološki prihvatljiva, visoko selektivna sintetska metoda visoke čistoće sa širokim izgledima za primjenu. Ova metoda može pružiti novi način za industrijsku proizvodnju skopolamin hidrobromida.