Epinefrin hidrokloridje bijeli kristalni prah. Njegov izgled može se procijeniti promatranjem boje, oblika i veličine. Izgled DL-ADRENALIN HIDROKLORIDA rezultat je čimbenika kao što su čistoća, način pripreme i skladištenja. Topljiv u vodi, može stvoriti bistru otopinu. Također je topiv u nekim organskim otapalima kao što su metanol i kloroform. Njegova topljivost je povezana s temperaturom i pH vrijednošću. Indeks loma je 1,57. Indeks loma je stupanj do kojeg se svjetlost otklanja kada putuje od zraka do materijala. Mjerenje indeksa loma može se koristiti za određivanje čistoće i strukture tvari. je važan spoj koji se koristi u biološkim, medicinskim i kemijskim istraživanjima. Lijek ovog krajnjeg proizvoda naširoko se koristi u liječenju bolesti kardiovaskularnog sustava, liječenju astme, lokalnoj anesteziji i drugim metodama liječenja. Međutim, treba napomenuti da je ovaj proizvod primarni kemijski proizvod i da se koristi samo u znanstveno-istraživačke svrhe.
Ovaj članak će raspravljati o nekoliko sintetskih metoda DL-epinefrin hidroklorida:
1. Metoda sinteze noradrenalina u adrenalin u DL-epinefrin hidroklorid:
Ova metoda sinteze treba započeti s noradrenalinom, a kroz intermedijarni spoj (4-metoksifenilaceton), pod katalizom prehrambenih aditiva, dvije reakcije pretvaraju noradrenalin u adrenalin. Adrenalin se zatim podvrgava alkilaciji i N-Boc deprotekciji uz zaštitu OH skupine da bi se dobio DL-adrenalin hidroklorid.
1.1. Sinteza noradrenalina u adrenalin:
Noradrenalin je važan neurotransmiter, a njegov sintetski put u ljudskom tijelu je uglavnom djelovanjem dopamin-hidroksilaze koja katalizira pretvorbu dopamina. Ioni bakra u dopamin-hidroksilazi igraju važnu katalitičku ulogu u ovoj reakciji. Tijekom ove reakcije, dopamin se oksidira u dopainsku kiselinu pod katalizom karboksilaze, a zatim se pretvara u noradrenalin pod katalizom dopamin-hidroksilaze.
Struktura noradrenalina vrlo je slična strukturi adrenalina, osim što postoji dodatna hidroksilna skupina u molekularnoj strukturi. Dakle, na bazi noradrenalina, adrenalin se može dobiti samo oksidacijom atoma vodika do hidroksilnih skupina putem enzimskih reakcija.
1.2. Sinteza adrenalina u DL-epinefrin hidroklorid
Adrenalin je spoj s važnim farmakološkim djelovanjem, pa se široko koristi u području moderne medicine. Međutim, oba kiralna centra u Adrenalinu su asimetrična, tako da on ima dva izomera, i to lijevo i desno. Osim toga, farmakološke aktivnosti ova dva izomera su prilično različite. Stoga posebnu pozornost treba obratiti na kontrolu kiralne selektivnosti pri pripravi adrenalina.
Sintetski koraci DL-epinefrin hidroklorida su sljedeći:
(1) Oksidacija adrenalina u DL-epinefrin pomoću N-hidroksisukcinimida kao oksidacijskog sredstva:
Tijekom ovog procesa, DL-epinefrin je prvo dodan N-hidroksisukcinimidu otopljenom u acetonu, polagano miješan i zagrijan do 62-64 stupnjeva tijekom dodavanja, a reakcijski uvjeti su održavani 4 sata. Nakon što je reakcija završena, reakcijska otopina je ohlađena na sobnu temperaturu, proizvedena aminokiselina je odfiltrirana, a proizvedeni DL-epinefrin hidroklorid je odvojen od reakcijske otopine pomoću koncentrirane HCl.
(2) Pročišćavanje DL-epinefrin hidroklorida:
Dodavanjem miješane otopine bezvodne klorovodične kiseline i etanola produktu reakcije, DL-adrenalin hidroklorid se pročišćava da bi se dobili kristali DL-adrenalin hidroklorida.
Ukratko, sinteza epinefrin hidroklorida je u osnovi podijeljena u dva koraka, prvi je oksidacija noradrenalina u adrenalin, a zatim oksidacija adrenalina u DL-epinefrin hidroklorid. Kako bi se dobio DL-epinefrin hidroklorid visoke čistoće, potrebno je više koraka odvajanja i pročišćavanja.
2. Pirokatehol je sintetička metoda sirovine:
Sinteza Carandiz je uobičajena metoda za pripremu DL-epinefrin hidroklorida koristeći pirokatehol kao početni materijal. Koraci metode su: hidroliza pirokatehola s FeCl3 u hidrokinon, a zatim izvođenje reakcije kondenzacije hidrokinona i glioksilne kiseline da se dobije DL-adrenalin ketal. Ketal se reducira u DL-epinefrin, a zatim zakiseli s HCl da se sintetizira DL-epinefrin hidroklorid.
Dio 1: Sinteza pirokatehola
Korak 1: Oksidacija rezorcinola u benzokinon
U tikvicu s tri grla dodano je 1000 mL vode, a zatim je dodano 0,05 mol CuSO4. Polako dodajte 1 mol NaOH do pH 8 uz miješanje. Zatim je u tikvicu dodano 0,25 mol resorcinola i miješano, zatim zagrijano na 80 stupnjeva. Dodajte 0,05 mol CuSO4 u serijama 3 puta i nastavite zagrijavati i miješati. Tijekom reakcije uočen je žuto-smeđi flokulentni talog. Nakon završetka reakcije, krutina je filtrirana i isprana, zatim osušena i usitnjena u prah.
Korak 2: Redukcija benzokinona u pirokatehol
U tikvicu s tri grla dodano je 1000 mL vode, zatim je dodano 0,5 mol NaBH4 i otopina je miješana 30 minuta. Uz miješanje polako je dodano 0,25 mol benzokinona. Kako je dodavanje napredovalo, opažene su promjene u kinetici reakcije i boji. Kada je reakcijska otopina pokazala očiglednu smeđe-crvenu boju, pH vrijednost je podešena na 4-5 s 1 molom HCl. Zatim se produkt filtrira i ispere, te osuši kako bi se dobio pirokatehol.
Dio 2: Sinteza epinefrin hidroklorida
Korak 1: Pretvorite pirokatehol u 3,4-dihidroksifeniletanol
Reakcija je koristila Cannizzarovu reakciju. Izračunatu količinu pirokatehola otopiti u 500 mL vode, polagano dodavati 1,2 mol formaldehida i na kraju dodati 1 mol NaOH. Promiješajte i zagrijte na 90 stupnjeva te promatrajte promjenu boje uzorka. Nakon što je reakcija završena, reaktant je ohlađen i filtriran, a zatim je otopina podešena na pH 6-7. Zatim rekristalizirati s etanolom da se dobije 3,4-dihidroksifeniletanol.
Korak 2: Pretvorite 3,4-dihidroksifeniletanol u epinefrin hidroklorid
Najprije otopite 1 mol 3,4-dihidroksifeniletanola u 1000 ml vode, a zatim dodajte odgovarajuću količinu NaOH kako biste zalužili. Zagrijte ga na 60 stupnjeva i promiješajte, zatim polako dodajte odgovarajuću količinu I2 i promatrajte promjenu boje reakcijske otopine tijekom reakcije. Kada je reakcija gotova, zagrijava se do 90 stupnjeva i dodaje se HCl da se podesi na kiselost (pH≈4), a zatim se rekristalizira s etanolom da se dobije epinefrin hidroklorid.
U ovom smo trenutku uspješno pripremili epinefrin hidroklorid. Pročišćavanje, određivanje njegovih fizikalnih i kemijskih svojstava i usporedba s poznatim epinefrin hidrokloridom može osigurati da kvaliteta pripremljenog lijeka zadovoljava zahtjeve.
3. 2,5-Ester dihidroksibenzojeve kiseline sintetička je metoda sirovine:
Sinteza počinje s 2,5-dihidroksibenzoatom i esterificira ga s Ac2O. Nakon toga se pretvara u DL-epinefrin hidroklorid kroz niz koraka uključujući hidroksialkilaciju, deprotekciju, tautomerizaciju, glutaminaciju, itd. Ova metoda ima određeni prinos i čistoću.
Metoda pripreme 2,5-dihidroksibenzoata epinefrin hidroklorida općenito se može podijeliti u sljedeće korake:
3. 1. Esterificirajte 2,5-dihidroksibenzojevu kiselinu s HCl da dobijete oksiklorid 2,5-dihidroksibenzojeve kiseline.
3. 2. Reakcija hidroksiklorida 2,5-dihidroksibenzojeve kiseline s CDI (1,1'-karbonildiimidazolom) u THF stvara CDI-aktivirani međuprodukt.
3. 3. Reagirajte epinefrin s CDI međuproduktom u THF da se dobije 2,5-dihidroksibenzoat.
3. 4. Pročišćavanje 2,5-dihidroksibenzoata može se provesti rekristalizacijom ili kromatografijom na koloni.
Treba napomenuti da će izbor kemijskih reagensa, kontrola radnih uvjeta i drugi detalji utjecati na selektivnost i prinos reakcije, a pripremom 2,5-dihidroksibenzoata epinefrin hidroklorida treba pažljivo postupati osigurati prinos i učinkovitost sinteze. Istodobno, reakcija s kemijskim reagensima nosi određene rizike i potrebno ju je provoditi u stručnom laboratoriju te treba obratiti pozornost na potrebne sigurnosne mjere.
4. D, L-fenilalanin je sintetička metoda sirovine:
Ovaj se pristup temelji na detekciji udobnosti ostataka D,L-fenilalanina infracrvenom spektroskopijom Fourierove transformacije i drugim metodama karakterizacije strukture. Na primjer, prvo esterificiranjem D,L-fenilalanina u odgovarajući metilni ester, a zatim nizom reakcija redukcije i hidroksilacije, 6-hidroksiadrenalin se transformira u strukturu DL-adrenalina. Ova metoda ima prednosti visokog prinosa i visoke čistoće.
Sve u svemu, DL-epinefrin hidroklorid je vrlo važan spoj koji se široko koristi u biomedicinskim, farmaceutskim i kemijskim istraživanjima. Nekoliko gore navedenih sintetičkih metoda trenutno su glavne metode. Prilikom odabira određene metode potrebno je razmotriti čimbenike kao što su isplativost troškova, prinos, potrebno vrijeme i metode detekcije.