Semaglutid(veza:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) je lijek koji pripada klasi agonista receptora peptida-1 inzulinu (GLP-1 RA).
1. Molekularna struktura:
Molekularna struktura Semaglutida je sintetski polipeptid s 38 aminokiselinskih ostataka. Dobiva se modificiranjem strukture prirodnog peptida sličnog inzulinu-1 (GLP-1). Strukturno, semaglutid ima veliku sličnost s C-krajom GLP-1 i ima više modifikacija aminokiselinskih ostataka.
2. Molekulska formula i molekulska težina:
Semaglutid ima kemijsku formulu C187H291N45O59 i molekularnu težinu od približno 4113,6 g/mol.
3. Fizička svojstva:
Slabo je topiv u vodi i topiv u nekim organskim otapalima kao što su metanol i acetonitril. Topivost semaglutida mijenja se s pH.
4. Farmakološka svojstva:
Semaglutid je agonist receptora peptida-1 nalik inzulinu čije je glavno farmakološko djelovanje oponašanje djelovanja GLP-1 proizvedenog u tijelu. Veže se na GLP-1 receptor kako bi stimulirao lučenje inzulina i inhibirao oslobađanje glukagona. Osim toga, semaglutid također može usporiti brzinu pražnjenja gastrointestinalnog trakta i smanjiti apsorpciju hrane, čime se smanjuje razina šećera u krvi. Također suzbija apetit, povećava sitost i pomaže u regulaciji težine.
5. Farmakokinetička svojstva:
Farmakokinetička svojstva semaglutida uključuju apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje. Brzo se apsorbira nakon supkutane injekcije, a vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi je oko 5 dana. Zbog dugotrajnog djelovanja semaglutida, on osigurava trajan učinak lijeka. Uglavnom se metabolizira inzulinazom i drugim metaboličkim putovima, a zatim se izlučuje putem bubrega i fecesa.
6. Ostale značajke:
Semaglutid ima visoku stabilnost i može se skladištiti u normalnim uvjetima skladištenja. Tijekom upotrebe na njegovu stabilnost ne utječu male promjene temperature, stoga nije potrebno hlađenje.
Semaglutid (trgovački naziv: Ozempic) je inzulinu sličan peptid-1 receptor agonist (GLP-1 RA) indiciran za liječenje dijabetesa tipa 2. Sintetska metoda semaglutida može se podijeliti u više koraka, koji uglavnom uključuju sintezu u čvrstoj fazi, sintezu u tekućoj fazi i korake pročišćavanja. Sljedeće su glavne metode sinteze semaglutida:
1. Sinteza čvrste faze:
- Sinteza semaglutida obično počinje sintezom u čvrstoj fazi.
- Prvo, prvi aminokiselinski ostatak imobilizira se na čvrstu podlogu sintezom u čvrstoj fazi.
- Zatim zaštitite Fmoc zaštitnom skupinom prije dodavanja sljedećeg aminokiselinskog ostatka.
- Nakon svakog dodavanja ostataka aminokiselina, upotrijebite hidrofilno otapalo kao što je ugljikov disulfid za ispiranje i čišćenje.
2. Sinteza tekuće faze:
- Oslobađanje polipeptidnih lanaca s čvrste podloge u tekuću fazu nakon završetka sinteze čvrste faze.
- Upotrijebite kiselinu (kao što je trifluoroctena kiselina) ili bazu (kao što je n-butilamin) da odspojite polipeptidni lanac od čvrstog nosača.
- Pod odgovarajućim uvjetima, polipeptidni lanac se prenosi u tekuću fazu za sljedeće reakcije.
3. Povezivanje aminokiselinskih ostataka:
- Uklanjanje odgovarajuće zaštitne skupine, izlažući aktivnu skupinu aminokiselinskog ostatka.
- Povežite ostatke aminokiselina jedan po jedan pomoću aktivatora kao što je bis-(1-hidrazino)-1,3-diizopropilkarboimid.
4. Stvaranje tioeterske veze:
- Uvođenje cisteinskih ostataka u polipeptidni lanac.
- Upotrijebite odgovarajuće reakcijske uvjete i redukcijska sredstva (kao što je trietilamin-trimerkaptopropan) kako biste pospješili stvaranje disulfidnih veza između cisteina i drugih aminokiselina.
5. Zaštita grupnog uklanjanja:
- Nakon sastavljanja polipeptidnog lanca potrebno je ukloniti zaštitne skupine na aminokiselinskim ostacima.
- Fmoc zaštitna skupina može se ukloniti korištenjem prikladnih kiselih ili bazičnih uvjeta, a druge zaštitne skupine mogu se ukloniti.
6. Pročišćavanje i potvrda strukture:
- Pročišćavanje i potvrda strukture semaglutida nakon završetka sinteze.
- Pročišćavanje i validacija pomoću kromatografskih tehnika kao što je tekućinska kromatografija visoke učinkovitosti i tehnika spektrometrije mase kao što je spektrometrija mase.
Treba napomenuti da su gore navedeni koraci glavni koraci u sintezi semaglutida, a stvarna sinteza može uključivati više međukoraka i prilagodbi. Zbog patentne zaštite, detaljni sintetski putevi i uvjeti ne smiju se otkrivati. Osim toga, komercijalna proizvodnja semaglutida obično se provodi pod strogom kontrolom kvalitete.
Semaglutid je inzulinu sličan peptid-1 receptor agonist (GLP-1 RA) koji je razvila danska farmaceutska tvrtka Novo Nordisk za liječenje dijabetesa tipa 2. Ima prednosti poput snižavanja šećera u krvi, smanjenja tjelesne težine i poboljšanja otpornosti na inzulin. Povijest otkrića Semaglutida može se pratiti unatrag do 1990-ih, što će biti detaljno predstavljeno u nastavku:
Početkom 1990-ih, istraživački tim tvrtke Novo Nordisk počeo je istraživati mogućnost liječenja dijabetesa oponašanjem peptida sličnog inzulinu-1 (GLP-1). GLP-1 je hormon koji izlučuje tanko crijevo koji potiče izlučivanje inzulina, inhibira otpuštanje glukagona i usporava gastrointestinalno pražnjenje. Međutim, budući da se sam GLP-1 lako razgrađuje in vivo, njegov kratki poluživot ograničava njegovu primjenu kao lijeka za liječenje dijabetesa.
Kako bi prevladali kratki poluživot GLP-1 i poboljšali stabilnost, istraživači u Novo Nordisku upotrijebili su tehnike genetskog inženjeringa za modificiranje sekvence aminokiselina GLP-1 kako bi proizveli stabilniji i dugotrajniji analogni agonist receptora peptida-1 sličnog inzulinu (GLP-1 RA). Ova inovativna studija prvi put je objavljena 1996.
Tijekom sljedećih nekoliko godina, istraživački tim dodatno je poboljšao i optimizirao te GLP-1 RA. Isprobali su različite metode, uključujući modificiranje sekvence aminokiselina, uvođenje šećera i ostataka masnih kiselina, itd., kako bi se poboljšala aktivnost i stabilnost lijeka.
Godine 2005. istraživači tvrtke Novo Nordisk prvi su sintetizirali semaglutid i potvrdili ga kao moćan GLP-1 RA. Semaglutid ima visok afinitet za GLP-1 receptor, može oponašati učinak GLP-1, ima dugotrajno djelovanje i može se primijeniti supkutanom injekcijom.
Nakon toga su počela klinička ispitivanja za procjenu učinkovitosti i sigurnosti semaglutida u liječenju bolesnika s dijabetesom tipa 2. Ispitivanja su obuhvatila različite populacije pacijenata i raspone doza te ih usporedila s drugim lijekovima za dijabetes.
Novo Nordisk je 2017. godine objavio rezultate važnog kliničkog ispitivanja, u kojem stoji da je Semaglutide postigao izvanredne rezultate u liječenju dijabetesa tipa 2. Ispitivanje pod nazivom SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6 uključivalo je oko 3000 pacijenata i uspoređivalo je semaglutid, kao i druge GLP-1 RA, s placebo. Rezultati su pokazali da su pacijenti liječeni semaglutidom pokazali značajne prednosti u snižavanju razine šećera u krvi, smanjenju tjelesne težine i poboljšanju inzulinske rezistencije.
Na temelju rezultata ovih kliničkih ispitivanja, Novo Nordisk je podnio zahtjev za novi lijek za Semaglutide američkoj Agenciji za hranu i lijekove (FDA) 2017. i odobren je za stavljanje u promet krajem 2017. Nakon toga, Semaglutide su također odobrile druge zemljama i regijama, a koristi se kao lijek prve linije za liječenje dijabetesa tipa 2.
Semaglutid je od tada obećavao iu drugim područjima. Na primjer, nedavne studije su pokazale da niske doze semaglutida također imaju povoljne učinke na kontrolu tjelesne težine i liječenje pretilosti, čineći semaglutid potencijalnim lijekom protiv pretilosti.
Općenito, povijest otkrića semaglutida može se pratiti unatrag do ranih 1990-ih. Modifikacijom i optimizacijom GLP-1, Novo Nordisk je uspješno sintetizirao ovaj dugodjelujući i stabilni GLP-1 RA, te potvrdio njegovu učinkovitost i sigurnost kao lijeka za liječenje dijabetesa tipa 2. Nakon godina istraživanja i kliničkih ispitivanja, Semaglutid je postao važan lijek za liječenje dijabetesa i pretilosti.