kamptotecin, koji se naziva CPT, prirodni je proizvod, a njegova kemijska struktura sadrži aromatski prsten koji sadrži kisik i hidrofilni monociklički tetraazin benzofuranski prsten. CPT je spoj s važnom biološkom aktivnošću. Utvrđeno je da ima značajno antikancerogeno djelovanje i vrlo je važan lijek protiv raka. Međutim, prirodni izvori CPT-a su vrlo rijetki, a može li se CPT dobiti kemijskom sintezom bez ograničenja prirodnih izvora uvijek je bilo vruće pitanje koje je zabrinjavalo istraživače. Ovaj rad sustavno izlaže sve današnje metode sinteze CPT-a.
1. Sinteza prirodnih izvora:
CPT je prvi put izoliran iz komercijalne južne paprati Camptotheca acuminata. CPT sadržaj ove biljke je vrlo nizak, tako da su prirodni izvori vrlo ograničeni. Osim toga, druge biljke i mikrobi također su pronašli organizme koji sadrže CPT, ali u rjeđim i manjim količinama.
2. Zasebno sintetizirajte CPT:
Zbog vrlo ograničene ponude CPT-a iz prirodnih izvora, istraživači su istraživali različite metode za umjetnu pripremu CPT-a.
(1) Gilbertova sinteza
Godine 1966. Gilbert je prvi izvijestio o metodi sintetiziranja CPT-a reakcijom p-metoksifenetilamina s -keto kiselinom ili njezinim esterom reakcijom zatvaranja prstena. Ova reakcija proizvodi međuprodukt nazvan 2-(2-metoksietoksi)etilizoksazol (EAO), koji se može kondenzirati u CPT.
(2) Fukuyamina sinteza
Godine 1996. Fukuyama je predložio novu sintetsku metodu za pripremu CPT-a korištenjem snažnog elektrofilnog fluoridnog ionskog reagensa i derivata diantrona kao reaktanata. U ranoj fazi reakcije, primarna aminska zaštitna skupina uklanja se razgradnjom kako bi se proizveo enol terminalne nezasićene veze, čime se inducira CPT da se dobije sinteza policikličkog sustava.
(3) Mannichova sinteza
Godine 2002. Kuehne i Hofheinz^ sintetizirali su CPT Mannichovom reakcijom, koja koristi katehol i diaril keton i formaldehid kao reaktante, a koristi kiselinu kao katalizator.
(4) Moura-Lettsova sinteza
Godine 2015. Moura-Letts je pripremio CPT prema Mannichovoj i Diels-Alderovoj reakciji koristeći piperidin acetat hidroklorid i druge reaktante.
3. Polusintetički CPT:
Polusintetski CPT koristi CPT derivate kao početne materijale i prolazi kroz različite kemijske transformacije za proizvodnju potencijalno aktivnih CPT derivata. Polusintetički CPT ima mnoštvo mogućnosti varijacija i često je korištena metoda u organskoj sintezi.
(1) Topotekan i Irinotekan
Od polusintetskih CPT-a najpoznatiji su Topotecan i Irinotecan. Ova dva spoja će se dodatno suprotstaviti kako bi proizveli derivat SN-38, koji ima potencijalnu aktivnost u liječenju raka. Ovi spojevi generiraju različite molekularne strukture kroz različite supstitucije na 2'-hidroksietil i 10-acil skupinama. U medicinskom liječenju, Topotecan i Irinotecan su dokazano učinkoviti lijekovi u liječenju raka jajnika i raka debelog crijeva.
(2) 4 -hidroksi CPT
4 -Hydroxy CPT je CPT sintetiziran polusintetskom metodom. Prva modifikacija CPT-a je dodavanje hidroksilne skupine na položaj 4-. Ovaj spoj ima manju toksičnost, lakši je za rukovanje i lakše se kristalizira pri niskim koncentracijama.
(3) 10-(N,N-dimetilamino) CPT
Godine 1969. Chen i dvije druge istraživačke skupine izvijestile su o zasićenom CPT derivatu, 10-(N,N-dimetilamino)CPT. Derivat ima veću topljivost u vodi i jaču bioraspoloživost te ima bolji terapeutski učinak u usporedbi s CPT-om.
4. Ostale sintetske metode:
Postoje i neke druge metode sinteze CPT-a kao što su: Kuehneova sinteza (od Regine Kuehne i Hiller), Friedländerova sinteza (prvi objavio Hans Friedländer), linearna sinteza i neke druge. Budući da ove metode nisu dovoljno specifične, nećemo ih opisivati.
Ukratko, sustavno su sažete sve trenutne sintetičke metode CPT-a i navedene su njihove prednosti i nedostaci. Iako je opskrba CPT-a iz prirodnih izvora ograničena, različitim kemijskim metodama može se sintetizirati velik broj derivata CPT-a, za koje se očekuje da će pružiti bolje mogućnosti za terapiju raka.
Kamptotecin je poseban toksin alkaloid sa širokim spektrom antitumorskih farmakoloških učinaka, posebno kod raka jetre, raka želuca, raka pluća, raka jajnika, leukemije i drugih aspekata. Njegov antitumorski mehanizam je uglavnom kroz inhibiciju aktivnosti topoizomeraze I (Top1), tako da se DNK tumorskih stanica ne može replicirati, što rezultira smrću tumorskih stanica.
Osim toga, kamptotecin ima i imunomodulatorni učinak, koji može regulirati funkcije imunoloških stanica kao što su T i B limfociti i makrofagi, te poboljšati imunitet organizma.