Kakav je terapeutski učinak bivalirudina?

Zbog svojih posebnih farmakoloških svojstava i regenerativnog učinka,Bivalirudin, trenutni inhibitor trombina, dobio je mnogo pažnje u području kardiovaskularnih lijekova. Kao proizvedeni peptid, primjenjuje svoje antikoagulantne učinke jasno ograničavajući i sprječavajući trombin, osnovnu sintetiku u koagulacijskoj bujici. Različiti učinci Bivalirudina na liječenje bit će ispitani u ovom unosu na blogu, s naglaskom na njegovu ulogu u liječenju trombocitopenije izazvane heparinom (HIT), smanjenju drenažne konfuzije tijekom medicinskog postupka na srcu i sprječavanju apopleksije tijekom perkutane koronarne medijacije (PCI).

Perkutana koronarna medijacija (PCI) tipičan je optruzivni tretman za bolest koronarnog hodnika koji uključuje postavljanje stenta ili izvođenje inflatabilne angioplastike za ponovnu uspostavu krvotoka u ograničenim ili opstruiranim koronarnim opskrbnim putovima. Perkutana koronarna intervencija (PCI) može inicirati koagulacijski preljev, što može rezultirati apopleksijom i drugim ishemijskim komplikacijama. To je zato što se krv isporučuje na nepoznate površine i stijenka krvne žile je uništena. Budući da je učinkovita antikoagulacija neophodna za sprječavanje ovih problema, pojavila se kao značajna alternativa heparinu.

Sprječavanje problema s cirkulacijom primarni je stabilni učinak Bivalirudina tijekom PCI zahvaljujući trenutačnom i nedvosmislenom bloku trombina. Trombin je ključna komponenta koagulacijske bujice. Uključen je u sankcioniranje i sortiranje trombocita kao i transformaciju fibrinogena u fibrin. Proizvod smanjuje cirkulacijske probleme izazvane trombocitima i plan fibrinskih nakupina jasnim ograničavanjem na jedinstveno mjesto trombina i blokiranjem njegove enzimske aktivnosti.

Nekoliko kliničkih početnika s ogromnim poboljšanjem pokazalo je dobru procjenu Bivalirudina u sprječavanju trombotičkih komplikacija tijekom PCI. U preliminarnom ispitivanju Supplanta 2, koje je uključivalo više od 6 000 pacijenata, nadmašio je heparin i inhibitor glikoproteina IIb/IIIa (GPI) u sprječavanju ishemijskih događaja poput smrti, lokalizirane nekroze miokarda i hitne revaskularizacije. U ispitivanju Keenness, koje je uključivalo više od 13 000 pacijenata s teškim koronarnim stanjima, otkriveno je da je povezan sa stopama ishemijskih događaja koji su bili usporedivi s onima heparina i GPI-a u cjelini.

Bivalirudin restorativno utječe na suzbijanje cirkulacijskih poteškoća nakon PCI zahvaljujući svojim intrigantnim farmakološkim svojstvima. Za razliku od heparina, koji zahtijeva antitrombin III kao kofaktor i koji ograničava trombin na zamršen način, on se veže izravno na trombin i sprječava njegovo djelovanje. Zbog ovog izravnog mehanizma djelovanja, učinak antikoagulansa je predvidljiviji i dosljedniji, a odgovori se manje razlikuju među pacijentima.

Štoviše, antikoagulantni učinci Bivalirudina mogu se odmah promijeniti nakon 25-minutnog poluživota. Ova je kvaliteta posebno korisna tijekom perkutane koronarne intervencije (PCI), kada je ključno kontrolirati drenažu i brzo promijeniti antikoagulaciju. S druge strane, heparin ima mnogo dulje vrijeme poluraspada i zahtijeva odnos protamina za inverziju, što se može povezati s vlastitim neugodnim učincima.

Bez obzira na njegove antitrombotičke učinke, pokazalo se da ublažava nuspojave, što bi moglo povećati njegove korisne prednosti PCI. Uočeno je da trombin pokreće nekoliko zapaljivih puteva, poput stvaranja citokina i val čestica veze za endotelne stanice. Kontroliranjem trombina, moglo bi se izazvati ove reakcije i smanjiti opterećenje nakon PCI, na primjer, restenoza i poboljšanje ateroskleroze.

Dobitni učinak bivalirudina na sprječavanje problema s cirkulacijom tijekom PCI pouzdano je prikazan u kliničkim početnicima i potvrđenoj praksi. U smjernicama za PCI Zaklade American College of Cardiology/American Heart Association (ACCF/AHA) daje prednost nad heparinom za pacijente s visokim rizikom od iscrpljujućih poremećaja. Prema smjernicama Europskog kardiološkog društva (ESC) za liječenje izvanrednih koronarnih stanja, proizvod se također može uzeti u obzir za pacijente rizične za PCI.

Unatoč tome, bitno je zapamtiti da se upotreba proizvoda u svim PCI tehnikama još uvijek ne može dokazati pogrešnom.Bivalirudina heparin nije bio sasvim u suprotnosti s ishemijskim ili iscrpljujućim poremećajima u temeljnoj Power PPCI, koja je uključivala više od 1800 pacijenata sa ograničenom truležom miokarda uzdizanja ST-dijela (STEMI) koji su prolazili kroz temeljnu perkutanu koronarnu medijaciju (PCI). Ovo sugerira da ljekoviti učinci proizvoda možda neće biti toliko jaki za primarnu perkutanu koronarnu intervenciju (PCI) za STEMI, gdje je rizik od problema s cirkulacijom posebno visok i gdje se često koriste jaki antitrombocitni agensi.

U osnovi, stalan utjecaj Bivalirudina na sprječavanje problema s cirkulacijom tijekom PCI-a je popraćen njegovim bliskim i nedvosmislenim ograničenjem trombina. Zbog svog normalnog i dosljednog antikoagulantnog učinka, kratkog poluživota i mogućih umirujućih svojstava, bivalirudin se ovdje pojavio kao osnovni izbor umjesto heparina. Odabir o tome hoće li se proizvod uzimati za perkutanu koronarnu intervenciju (PCI) treba napraviti na individualnoj osnovi uzimajući u obzir karakteristike pacijenta kao i kliničku prosudbu kako bi se procijenile potencijalne dobrobiti i rizici ovog antikoagulantnog sustava.

Kako bi se izbjegla tromboza i postigli najbolji mogući ishodi kardiokirurgije, kao što je presađivanje koronarne arterije (CABG) i zamjena ili popravak valvule, potrebna je učinkovita antikoagulacija. Međutim, postoji veza između upotrebe antikoagulansa tijekom kardiokirurškog zahvata i povećanog rizika od komplikacija krvarenja. Ove komplikacije mogu zahtijevati transfuziju, zahtijevati produljeni boravak u bolnici i imati negativne učinke na ishode pacijenata. Obično je heparin bio antikoagulans odluke u kardiovaskularnim medicinskim postupcima, ali korištenje bivalirudina postalo je zanimljivo kao očekivana metoda za smanjenje drenažnih zapleta.

Zbog svojih izrazitih farmakoloških svojstava ima terapijski učinak na smanjenje komplikacija krvarenja kod kardiokirurških zahvata. U usporedbi s heparinom, ima predvidljiviji i dosljedniji antikoagulacijski učinak jer je izravni inhibitor trombina. Ovo je posebno značajno u kontekstu kardiovaskularnih medicinskih postupaka, gdje izvođenje koagulacijskog preljeva i korištenje koagulacijskih elemenata može potaknuti različite reakcije na heparin i proširenu drenažu.

Ishodi krvarenja bivalirudina kod kardiokirurških pacijenata uspoređeni su s onima heparina u nizu studija. Utvrđeno je da značajno smanjuje 24-satne potrebe za drenažom prsnog koša i transfuzijom u usporedbi s heparinom s reverzijom protamina u ispitivanju EVOLUTION-ON, koje je uključivalo pacijente podvrgnute CABG-u na pumpi. Nadmašio je heparin u smislu postoperativnog gubitka krvi i potrebe za transfuzijom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti CABG-u na pumpi, što je pokazano meta-analizom randomiziranih kontroliranih ispitivanja.

Lekoviti učinak proizvoda u smanjenju drenažnih zapleta u kardiovaskularnim medicinskim postupcima može se pripisati nekoliko elemenata. Prvo, izravna inhibicija trombina Bivalirudina čini njegov antikoagulantni učinak stabilnijim i predvidljivijim, smanjujući varijabilnost odgovora bolesnika. To bi moglo umanjiti rizik odlaska predaleko i prekomjerne antikoagulacije, što može pridonijeti proširenom umiranju.

Drugo, ima kratak poluživot - oko 25 minuta - što mu omogućuje da brzo poništi svoj antikoagulantni učinak nakon prekida uzimanja. U kardiokirurgiji, gdje je sposobnost brze kontrole krvarenja i preokreta antikoagulacije ključna, ovo svojstvo je posebno korisno. Nasuprot tome, poništavanje heparina zahtijeva primjenu protamina, koji se može povezati s vlastitim negativnim učincima poput hipotenzije i alergijskih reakcija.

Treće, manje utječe na sposobnost trombocita u usporedbi s heparinom. Heparin ima sposobnost vezanja i aktiviranja trombocita, što može uzrokovati agregaciju trombocita i povećati rizik od krvarenja.Bivalirudin, s druge strane, ima manji rizik od krvarenja jer ne djeluje toliko s trombocitima.

Međutim, bitno je imati na umu da se ne slažu svi da proizvod ima terapijski učinak na smanjenje komplikacija krvarenja nakon kardiokirurških zahvata. Nekoliko pregleda zanemarilo je pokazati veliki kontrast u rezultatima drenaže između proizvoda i heparina. Bivalirudin i heparin s reverzijom protamina imali su slične ishode krvarenja u ispitivanju CHOOSE-ON, koje je uključivalo kardiokirurške bolesnike s anamnezom trombocitopenije izazvane heparinom (HIT).

Osim toga, troškovna održivost rutine koja se koristi u kardiovaskularnim medicinskim postupcima ostaje pitanje rasprave. Sveukupno je skuplji od heparina, a postupne prednosti što se tiče smanjenja drenaže i rezultata za pacijente možda neće opravdati njegovu standardnu ​​upotrebu u svim strategijama medicinskih postupaka na srcu.

Zaključno, njegova izravna inhibicija trombina, predvidljivi antikoagulacijski učinak, kratko vrijeme poluživota i manji utjecaj na funkciju trombocita od heparina su čimbenici koji pridonose njegovom terapijskom učinku u smanjenju komplikacija krvarenja tijekom kardiokirurških zahvata. Unatoč činjenici da se u brojnim studijama pokazalo da smanjuje krvarenje i potrebu za transfuzijom krvi, redovita uporaba ovog antikoagulansa u kardiokirurgiji ostaje kontroverzna zbog cijene i proturječnih dokaza. Pacijentov rizik od komplikacija krvarenja i prisutnost heparinom izazvane trombocitopenije trebali bi igrati ulogu u određivanju treba li ili ne koristiti proizvod tijekom operacije srca.

Ozbiljna sigurna nuspojava liječenja heparinom, poznata kao trombocitopenija izazvana heparinom (HIT), može dovesti do nemjerljivog pucanja krvnih žila i trombocitopenije. Protutijela protiv heparin-trombocitnog faktora 4 (PF4) prenose se kada pacijenti s HIT-om dobiju heparin, potičući trombocite i potičući lomljenje krvnih žila. Kako bi se izbjegla trombotska zapletanja, organizacija HIT-a zahtijeva kratku obustavu heparina i početak diskrecijske antikoagulacije. Proizvod se etablirao kao sigurna i učinkovita HIT opcija liječenja.

Bivalirudinpreuzima ulogu u HIT liječenju zbog svoje neposredne smetnje trombinom i odsutnosti unakrsne reaktivnosti s HIT antitijelima. Umjesto heparina, koji zahtijeva antitrombin III za svoj antikoagulantni učinak i može oblikovati građevine s PF4 koje pokreću sigurnu reakciju u HIT-u, proizvod se jednostavno veže za trombin i obuzdava ga, pružajući određeni antikoagulantni učinak bez povezivanja s otpornim okvirom. Ovaj sustav aktivnosti, koji zaustavlja odvijanje sigurno interveniranog procesa tromboze, čini izvedivim da proizvod značajno utječe na HIT pacijente.

Brojna klinička ispitivanja pokazala su da se proizvod može koristiti za liječenje HIT-a. Preglednim ispitivanjem 451 pacijenta s misaonim ili potvrđenim HIT-om otkriveno je da je povezan s niskom učestalošću trombotičkih događaja (2,2%) i visokim tempom oporavka trombocita (92,5%). Planirano, otvoreno ispitivanje 52 pacijenta s potvrđenim HIT-om kojima je bila potrebna antikoagulacija za različite znakove, uključujući kardiovaskularni medicinski postupak i perkutanu koronarnu medijaciju (PCI), pokazalo je da je uspješno spriječilo trombotske poteškoće, bez ikakvih slučajeva nove ili ponavljane apopleksije tijekom vremenski okvir terapije.

Restorativni učinci bivalirudina u liječenju HIT-a dodatno su podržani njegovim povoljnim farmakokinetičkim profilom. Učinak antikoagulansa odmah se prebacuje njegovim prekidom, koji ima kratko poluegzistenciju od otprilike 25 minuta. Budući da se antikoagulacijski učinak proizvoda može brzo poništiti bez potrebe za specifičnim protuotrovom, ovo je svojstvo posebno korisno u situacijama kada su potrebni hitni kirurški zahvati ili invazivni postupci.

Dodatno, kada se razlikuje od drugih neheparinskih antikoagulansa poput fondaparinuksa ili argatrobana, pokazalo se da ima očekivani antikoagulantni učinak u bolesnika s HIT-om uz manji izbor prema potrebi. Ova konzistentnost djeluje na provjeru i promjenu porcija za uglavnom bolesne pacijente s HIT-om.

Proizvod se preporučuje kao izbor neheparinskog antikoagulansa za terapiju izvanrednog HIT-a s problemom cirkulacije u pravilima američke kulture hematologije (Trash) iz 2018. za organizaciju venske tromboembolije. Štoviše, može se vidjeti kao kod pacijenata s temeljem utvrđenim HIT-om koji zahtijevaju antikoagulaciju za operaciju srca ili krvožilnog sustava, prema standardima.

Međutim, važno je napomenuti da uporaba Bivalirudina u liječenju HIT-a ima neke nedostatke. Njegova viša cijena može ograničiti njegovu široku upotrebu, osobito u okruženjima s ograničenim resursima, u usporedbi s drugim neheparinskim antikoagulansima. U okolnostima u kojima je brzo poništavanje antikoagulacije temeljno, na primjer, u okolnostima nečuvene smrti, nedostatak određenog antikoagulanta također može biti razlog za brigu.

Kad se sve uzme u obzir, proizvod ima snažnu antikoagulaciju bez unakrsne reakcije s HIT protutijelima, što ga čini kritičnim medicinskim stručnjakom u liječenju HIT-a. Zbog svog kratkog poluživota, neiznenađujućeg antikoagulantnog učinka i trenutnog ograničenja trombina, privlačna je opcija za liječenje ovog izazovnog kliničkog stanja. Unatoč činjenici da troškovi i nepostojanje specifičnog stručnjaka za inverziju mogu ograničiti njegovu primjenu u određenim okolnostima, klinički dokazi i smjernice podržavaju upotrebu Bivalirudina u HIT-u. Detaljna procjena čimbenika pacijenta, dostupnih resursa i institucionalnih protokola trebala bi poslužiti kao osnova za odabir proizvoda za HIT liječenje.

1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & REPLACE-2 Istraživači. (2003). Bivalirudin i privremena blokada glikoproteina IIb/IIIa u usporedbi s heparinom i planiranom blokadom glikoproteina IIb/IIIa tijekom perkutane koronarne intervencije: REPLACE-2 randomizirano ispitivanje. JAMA, 289(7), 853-863.

2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... i istražitelji ACUITY-a. (2006). Bivalirudin za bolesnike s akutnim koronarnim sindromom. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.

3. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... i Spiess, BD (2006). Usporedba bivalirudina s heparinom s poništavanjem protamina u bolesnika koji su podvrgnuti kardiokirurškom zahvatu s kardiopulmonalnom premosnicom: studija EVOLUTION-ON. Časopis za torakalnu i kardiovaskularnu kirurgiju, 131(3), 533-539.

4. Stratmann, G., deSilva, AM, Tseng, EE, Hambleton, J., Balea, M., Romo, AJ, ... i Mack, MJ (2004.). Poništavanje izravne inhibicije trombina nakon kardiopulmonalne premosnice u bolesnika s trombocitopenijom izazvanom heparinom. Anestezija i analgezija, 98(6), 1635-1639.

5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... i Spiess, BD (2007). Bivalirudin tijekom kardiopulmonalne premosnice u bolesnika s prethodnom ili akutnom trombocitopenijom izazvanom heparinom i protutijelima na heparin: rezultati ispitivanja CHOOSE-ON. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.

6. Warkentin, TE, Greinacher, A. i Koster, A. (2008). Bivalirudin. Tromboza i hemostaza, 99(5), 830-839.