Zašto pasireotid uzrokuje dijabetes?

Pasireotid, novi osnovni somatostatin s izvanrednim profilom ograničavanja receptora, pojavio se kao obećavajući izbor liječenja za različite neuroendokrine okolnosti poput akromegalije i Cushingove bolesti. Jedna od najistaknutijih nuspojava proizvoda je dijabetes ili pogoršanje hiperglikemije, unatoč njegovim terapijskim prednostima. Prevalencija i ozbiljnost ove nuspojave, kao i strategije upravljanja kliničkom praksom za hiperglikemiju izazvanu Pasireotidom, bit će predmet našeg istraživanja temeljnih mehanizama kojima on uzrokuje dijabetes.

Na pojavu hiperglikemije značajno utječe neosporan mehanizam djelovanja Pasireotida, koji je prikazan njegovim širokim ograničavajućim afinitetom za različite podtipove somatostatinskih receptora, posebno SSTR5. Somatostatinski receptori obično komuniciraju s različitim tkivima, uključujući gušteraču, gdje kontroliraju isporuku inzulina i izolaciju glukoze. Većina ljudi se slaže da je potencijal proizvoda da uzrokuje dijabetes prvenstveno zbog njegovih jedinstvenih učinaka na ove receptore, koji ga razlikuju od ostalih analoga somatostatina.

SSTR5 je posebno osjetljiv na beta stanice u gušterači koje oslobađaju inzulin. Značajan čimbenik u nastanku hiperglikemije je indukcija značajnog blokiranja otpuštanja inzulina od strane SSTR5. Različiti unutarstanični putovi pozivanja preuzimaju ulogu u ovom inhibicijskom utjecaju, na primjer, sprječavanje zadržavanja kalcija i snižavanje razina cikličkog AMP-a (cAMP), koji su ključni za ispuštanje inzulina.

Također može onemogućiti kemijsku sposobnost inkretina, uz svoje neposredne učinke na oslobađanje inzulina. Sintetski spojevi inkretina, na primjer, peptid sličan glukagonu-1 (GLP-1) i inzulinotropni polipeptid podređen glukozi (GIP), izlaze iz želuca u svjetlu iskorištavanja hrane i stimuliraju oslobađanje inzulina u glukozi podređen način. Kemijske razine inkretina mogu pasti zbog aktiviranja SSTR5 proizvoda u stanicama koje otpuštaju inkretin u želucu, što dodatno ometa emisiju inzulina i homeostazu glukoze.

Nadalje, njegovi učinci na izlučivanje inzulina mogu biti pogoršani njegovim utjecajem na osjetljivost na inzulin. Hiperglikemijski učinci lijeka mogu postati još gori ako se SSTR5 aktivira u perifernim tkivima poput jetre i skeletnih mišića. Ova provjera inzulina može biti posredovana kroz različite dijelove, prisjećajući se promjena u putevima pokretanja inzulina i promjenama u izgovoru i sposobnosti transportera glukoze.

Proizvod uzrokuje hiperglikemiju kroz niz zamršenih i složenih mehanizama, uključujući oslabljeno oslobađanje inzulina, smanjenu kemijsku sposobnost inkretina i smanjenu reakciju na inzulin. Skriveni metabolički status svakog pacijenta, nasljedna sklonost i drugi klinički atributi mogu utjecati na ukupne obveze ovih varijabli.

Bitno je imati na umu da hiperglikemijski učinci proizvoda, koji su prvenstveno uzrokovani njegovim razvojem na SSTR5, također mogu biti posljedica njegovog višeg profila vezanja na receptore. Pristranost proizvoda prema drugim podtipovima somatostatinskih receptora, poput SSTR1, SSTR2 i SSTR3, može utjecati na njegov opći učinak na probavu glukoze. Unatoč tome, nije jasno čemu ti receptori konkretno doprinose.

Kako bi se razvile strategije koje umanjuju ovaj negativni učinak i poboljšavaju mišljenje pacijenata, bitno je temeljito razumjeti komponente koje uzrokuju dijabetes općenito uzrokovan proizvodom. Moglo bi biti moguće razviti nove terapije ili kombinirane tretmane koji minimaliziraju potencijal lijeka da izazove dijabetes, a istovremeno održavaju njegove terapijske prednosti usredotočujući se na specifične putove koji su uključeni u hiperglikemiju izazvanu proizvodom, kao što je lučenje inzulina, funkcija hormona inkretina i inzulin osjetljivost. To bi se moglo postići stvaranjem novih tretmana ili kombinacija tretmana. To bi se moglo postići razvojem novih lijekova ili kombinacija liječenja. To bi se moglo postići koncentriranjem na ljekovite dobrobiti recepta.

Provedena su opsežna istraživanja o učestalosti i težini hiperglikemije izazvane upotrebom Pasireotida, kako u kliničkim ispitivanjima tako iu stvarnim uvjetima. Posljedice ovih ispitivanja bacaju svjetlo na razmjere problema i potencijalne faktore kockanja za dijabetes izazvane proizvodom.

U osnovnom stadiju III kliničkih početnica za proizvod u bolesnika s Cushingovom bolešću i akromegalijom, hiperglikemija je priznata kao vjerojatno najznačajniji diskrecijski učinak. Unatoč 73% pacijenata liječenih Pasireotidom Cushingovom bolešću, situacije povezane s neprijateljskom hiperglikemijom dogodile su se u 36% bolesnika u referentnoj skupini u temeljnom pregledu. Pakiranje proizvoda općenito je imalo višu stopu hiperglikemije stupnja 3 ili 4, koja se javlja kada su razine glukoze u krvi veće od 250 mg/dL (23 posto naspram 8%).

U skladu s tim, pacijenti liječeni proizvodom imali su višu rehash hiperglikemije u akromegalijskom ključu (PAOLA) od ostalih pacijenata liječenih jednostavnim somatostatinom (65% naspram 30%). Osim toga, pakiranje proizvoda imalo je veću brzinu hiperglikemije stupnja 3 ili 4 (21 posto naspram 8%).

PasireotidHiperglikemija izazvana može biti ozbiljna ili delikatna, ovisno o pacijentu. Dok određeni pacijenti mogu razviti jasan dijabetes koji zahtijeva ozbiljno farmakološko liječenje, različiti pacijenti mogu doživjeti delikatna povećanja razine glukoze u krvi koja se mogu kontrolirati promjenama prehrane i dulje primijetiti. Dok je 42% pacijenata s Cushingovom bolešću liječenih Pasireotidom počelo uzimati antidijabetike, samo 11% referentne skupine je to učinilo.

Postoji niz čimbenika koji mogu utjecati na vjerojatnost i težinu hiperglikemije izazvane pasireotidom. Kada je proizvod dospio, osobe s dijabetesom ili poremećenim praćenjem glukoze nedvojbeno će doživjeti težu hiperglikemiju. U temeljnoj akromegaliji, razine HbA1c pojedinaca s dijabetesom ili osakaćenom opstrukcijom glukoze bile su superiornije od onih pojedinaca s normalnom snagom glukoze.

Hiperglikemija izazvana pasireotidom može se osim toga postići drugim kliničkim svojstvima kao što su dob, podaci o težini (BMI) i obitelj koja podržava dijabetes. Kod Cushingovih pacijenata liječenih njime, utvrđena dob i viši BMI smatrani su povezanima s ozbiljnijim kockanjem hiperglikemije.

Na ponavljanje i ozbiljnost hiperglikemije također može utjecati ozbiljnost i trajanje liječenja proizvodom. Proizvod u višem dijelu (900 mg dvaput redovito) bio je povezan s većim opcijskim učincima povezanim s hiperglikemijom u temeljnoj Cushingovoj bolesti od proizvoda u nižem segmentu (600 mg dva puta dnevno). Slično tome, provjerene procjene pokazale su veći rizik od dijabetesa kod pacijenata liječenih Pasireotidom.

Bitno je imati na umu da, unatoč činjenici da je njegova uporaba povezana s izravnim ponavljanjem hiperglikemije, velika većina pacijenata može postići kontrolu glikemije uz odgovarajuću vezu. Kako bi kontrolirali razinu glukoze, 68% pacijenata s Cushingovom bolešću i hiperglikemijom imalo je izbor između uzimanja neprijatelja lijeka za dijabetes ili uzimanja manje proizvoda.

Kako bismo prosvijetlili tehnike odlučnosti pacijenata, probira i odbora, temeljno je imati dobro razumijevanje ponavljanja i ozbiljnosti hiperglikemije koju ono uzrokuje. Možda je moguće ograničiti utjecaj ovog neizbježnog rezultata i raditi na razumijevanju ishoda identificiranjem pacijenata koji će nepobitno razviti dijabetes izazvan proizvodom, dovršavanjem odgovarajućeg probira i istinskim ispitivanjem, započinjanjem kratkih i uvjerljivih intervencija kada je to potrebno.

Liječenje dijabetesa uzrokovanog pasireotidom zahtijeva zbunjujući postupak koji uključuje jamstvo pacijenta, otkrivanje i okvire intervencije. Koristeći proaktivnu i individualiziranu strategiju upravljanja, moguće je povećati obnavljajuća svojstva proizvoda uz smanjenje rizika od hiperglikemije i njezine ozbiljnosti.

Odabir pacijenta ključni je prvi korak u rješavanju rizika od dijabetesa uzrokovanog Pasireotidom. Pacijenti bi trebali proći sveobuhvatnu metaboličku procjenu, uključujući testiranje na dijabetes i smanjenu toleranciju glukoze, prije početka liječenja. Pacijenti koji su iskusniji, imaju veću težinu (BMI) ili imaju dijabetes mogu zahtijevati sustave za pojačanu provjeru i posredovanje. Štoviše, pacijenti koji u obitelji imaju dijabetes ili imaju druge faktore kockanja, poput dijabetesa, također mogu zahtijevati ove tehnike.

Rutinsko praćenje glikemijskih granica bitno je za pacijente za koje se smatra da su prikladni kandidati za liječenje proizvodom. Na početku liječenja potrebno je procijeniti razinu glukoze u plazmi bolesnika natašte i HbA1c, a učestalost praćenja treba prilagoditi profilu rizika bolesnika. U preliminarnoj fazi Cushingove bolesti, hiperglikemija bi se općenito dogodila unutar prvih nekoliko mjeseci terapije, što ukazuje na važnost kratkog i pouzdanog promatranja u ovom važnom trenutku.

U slučaju da se hiperglikemija dogodi dok je trebalo, kratko liječenje trebalo bi spriječiti stanje da napreduje do nečuvenih nedosljednosti glukoze. Prilikom sastavljanja jedinstvenog plana liječenja hiperglikemije izazvane proizvodom, ozbiljnost porasta glukoze, temeljni metabolički status pacijenta i drugi klinički elementi moraju se uzeti u obzir na svaki način.

Promjene u prehrani i aktivniji rad mogli bi biti glavni tijek liječenja pacijenata s blagom hiperglikemijom. Kako bi se dodatno poboljšao odgovor na inzulin, pacijente treba educirati o važnosti održavanja zdrave prehrane, usredotočenosti na složene šećere i vlakna te uključivanja u redovitu tjelesnu aktivnost.

U slučaju da same promjene načina života nisu dovoljne za postizanje kontrole glikemije, može biti potrebno farmakološko posredovanje. Metformin, inzulinski senzibilizator, ogroman je dio vremena prve linije liječenja zaPasireotid-potaknut dijabetes, osobito u bolesnika s nižim razinama glukoze. Kod pacijenata liječenih proizvodom, pokazalo se da metformin dodatno potiče svjesnost o inzulinu i smanjuje razinu HbA1c.

Razvoj alternativnih antidijabetičkih lijekova može biti ključan za bolesnike s težom hiperglikemijom ili one koji ne reagiraju dovoljno na metformin. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), koji obnavljaju proizvodni kapacitet inkretina, pokazali su jamstvo u reguliranju hiperglikemije potaknute Pasireotidom. U malom istraživanju pacijenata s Cushingovom bolešću liječenih pasireotidom, proširenje primjene inhibitora DPP-4 vildagliptina dovelo je do temeljnih promjena u kontroli glikemije.

Bolesnicima s teškom hiperglikemijom ili onima s dijabetesom koji je napredovao tijekom duljeg vremenskog razdoblja može povremeno biti potrebno liječenje inzulinom kako bi se postigla podnošljivija razina kontrole glikemije. Profil glukoze svakog pacijenta, čimbenici načina života i druge kliničke karakteristike trebaju se uzeti u obzir pri osmišljavanju režima inzulina.

Njegovo obustavljanje ili smanjenje može biti temeljno za određene pacijente, zanemarujući farmakološke lijekove. Smanjenje doze proizvoda poboljšalo je kontrolu glikemije u podskupini sudionika ispitivanja Cushingove bolesti koji su razvili hiperglikemiju. Međutim, svaki pojedinačni slučaj mora se procijeniti kako bi se utvrdilo treba li ga smanjiti ili prekinuti zbog mogućnosti nekontrolirane hiperglikemije.

Redovito razvijanje i modificiranje postupaka na ploči ključni su za osiguravanje optimalne kontrole glikemije i ograničavanje dugotrajne zabune kod dijabetesa izazvanog Pasireotidom. Pacijentima treba naglasiti samokontrolu razine glukoze u krvi, uzimanje propisanih lijekova i obavještavanje liječnika o svim novim ili pogoršanim simptomima.

Uzimajući sve u obzir, dijabetes izazvan pasireotidom zahtijeva proaktivnu, individualiziranu i raznoliku metodologiju. Možda je moguće ograničiti vjerojatnost i stvarnost hiperglikemije povezane sPasireotidkoristiti uz promicanje potpornih prednosti ove nove somatostatinske baze pažljivim odabirom pacijenata, dovršavanjem odgovarajućih pristupa primjećivanja i intervencije te sudjelovanjem u dosljednim događajima i promjenama planova voditelja.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... i Boscaro, M. (2012.). 12-mjesečno ispitivanje faze 3 pasireotida kod Cushingove bolesti. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotid u odnosu na nastavak liječenja oktreotidom ili lanreotidom u bolesnika s neadekvatno kontroliranom akromegalijom (PAOLA): randomizirano ispitivanje faze 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., i Mudaliar, S. (2013.). Hiperglikemija povezana s pasireotidom: rezultati mehaničke studije na zdravim dobrovoljcima. Časopis za kliničku endokrinologiju i metabolizam, 98(8), 3446-3453.

4. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... i Biller, BM (2017.). Dugotrajno liječenje Cushingove bolesti pasireotidom: 5- godina rezultat je otvorene produljene studije ispitivanja faze III. Endokrini, 57(1), 156-165.

5. Silverstein, JM (2016). Hiperglikemija izazvana pasireotidom u bolesnika s Cushingovom bolešću ili akromegalijom. Hipofiza, 19(5), 536-543.

6. Breitschaft, A., Hu, K., Hermosillo Reséndiz, K., Darstein, C. i Golor, G. (2014.). Liječenje hiperglikemije povezane s pasireotidom (SOM230): studija zdravih dobrovoljaca. Istraživanje dijabetesa i klinička praksa, 103(3), 458-465.

7. Reznik, Y., Bertherat, J., Borson-Chazot, F., Brue, T., Chanson, P., Cortet-Rudelli, C., ... i Salenave, S. (2017.). Liječenje hiperglikemije u Cushingovoj bolesti: prijedlozi stručnjaka o primjeni pasireotida. Dijabetes i metabolizam, 43(6), 519-528.

8. Schmid, HA i Brueggen, J. (2012). Učinci analoga somatostatina na homeostazu glukoze u štakora. Journal of Endocrinology, 212(1), 49-60.

9. Nagai, T., Imamura, M., Ugi, S., Mori, M., Ariga, H., Tajima, T., ... i Tanaka, Y. (2021). Inhibicija DPP-4 ublažava hiperglikemiju uzrokovanu liječenjem pasireotidom: prikaz slučaja akromegalije. Prikazi slučajeva endokrinologije, dijabetesa i metabolizma, 2021. (1), 20-0202.

10. Khoo, B. i Grossman, A. (2019). Pasireotid u liječenju Cushingove bolesti. Stručni pregled endokrinologije i metabolizma, 14(3), 169-179.