5-Azacitidin, poznat i kao azacitidin, umjetno sintetizirani analog citidina s kemijskom strukturom sličnom prirodnom citidinu, ali s jačom biološkom aktivnošću. Kemijska formula je C8H12N4O5, CAS 320-67-2, s molekulskom masom od 244,21. Obično bijeli ili gotovo bijeli kristalni prah, bez mirisa i bez ukusa. Njegova topljivost je niža u vodi, ali veća je u organskim otapalima kao što su etanol i metanol. Nestabilno u visokim temperaturama i vlažnosti, sklonim raspadanju ili pogoršanju. Ima više bioloških aktivnosti i široke izglede za primjenu. Može se koristiti kao lijek protiv raka, epigenetski alat za istraživanje, imunološki modulator, antivirusni lijek, neuroprotektivno sredstvo i lijek protiv starenja. U budućnosti će se s kontinuiranim napretkom i razvojem znanosti i tehnologije novim uporabom 4-amino-1- (-d-ribofuranozil) -1,3,5-triazin-2 (1H)-otkriti i primijeniti u praktičnoj proizvodnji, što doprinosi poboljšanju ljudskog zdravlja i kvalitete života.
|
|
|
|
Kemijska formula |
C8H12N4O5 |
|
Točna masa |
244 |
|
Molekularna masa |
244 |
|
m/z |
244 (100.0%), 245 (8.7%), 245 (1.1%), 246 (1.0%) |
|
Elementarna analiza |
C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76 |
5-Azacitidin, poznat i kao 4-amino-1- (-d-ribofuranozil) -1,3,5-triazin-2 (1H) -ose, spoj je sa širokim rasponom bioloških aktivnosti i različitih namjena.
1. kao lijek protiv raka
To je učinkovit lijek protiv raka koji se uglavnom koristi za liječenje hematoloških malignih oboljenja poput mijelodisplastičnog sindroma (MDS). Može inhibirati aktivnost DNA metiltransferaze, smanjiti ukupnu razinu metilacije genoma, aktivirati gene supresora tumora i inhibirati proliferaciju i širenje tumorskih stanica. Pored toga, može inducirati i apoptozu tumorskih stanica, poboljšati imunološku funkciju tijela i poboljšati učinkovitost liječenja.
2. Kao epigenetski alat za istraživanje
To je važan alat za epigenetsko istraživanje koji se može koristiti za proučavanje bioloških procesa poput regulacije ekspresije gena, diferencijacije stanica i embrionalnog razvoja. Može posebno inhibirati aktivnost DNA metiltransferaze, utječući na status metilacije genoma i otkrivati mehanizam metilacije u biološkim procesima.
3. Kao imunološki modulator
Također ima imunološki regulatorni učinak, koji može poboljšati imunološku funkciju tijela i poboljšati otpornost na bolest tijela. Može aktivirati imunološke stanice poput T limfocita i NK stanica, promicati proliferaciju i diferencijaciju imunoloških stanica i poboljšati učinak ubijanja imunoloških stanica. Pored toga, može inhibirati proizvodnju imunosupresivnih faktora kao što su IL-10 i TGF-čekaju, kako bi se ublažilo imunosupresivno stanje i poboljšao imunološku funkciju tijela.
4. kao antivirusni lijek
Također ima antivirusne učinke i može inhibirati replikaciju i širenje virusa. Može ometati sintezu i proces replikacije virusne DNK, čime se sprječava proliferaciju i širenje virusa. Osim toga, može aktivirati i antivirusni imunološki odgovor tijela i poboljšati antivirusnu sposobnost tijela.
5. kao neuroprotektivno sredstvo
Također ima neuroprotektivne učinke, koji mogu umanjiti oštećenje i smrt živčanih stanica. Može inhibirati proces apoptoze i nekroze neurona, zaštititi neurone od učinaka faktora ozljeda kao što su ishemija, hipoksija i upala. Pored toga, može promicati proces regeneracije i popravljanja živčanih stanica, ubrzati oporavak neuronske funkcije.
6. kao lijek protiv starenja
Također ima efekte protiv starenja i može odgoditi proces starenja tijela. Može smanjiti ukupnu razinu metilacije genoma, aktivirati ekspresiju gena dugovječnosti i gena protiv starenja te poboljšati tjelesnu antioksidacijsku sposobnost i metaboličku razinu. Osim toga, može promicati stanične procese autofagije i apoptoze, eliminirati starenje stanica i otpadne materijale u tijelu te održavati stabilnost i ravnotežu u okruženju tijela.
7. Kao istraživački alat na području regenerativne medicine
Također ima potencijalnu vrijednost primjene u području regenerativne medicine. Može aktivirati potencijal proliferacije i diferencijacije matičnih stanica, promicati procese regeneracije i popravljanja tkiva. Na primjer, u liječenju kardiovaskularnih bolesti može inducirati proliferaciju i diferencijaciju matičnih stanica miokarda u miokardne stanice ili vaskularne endotelne stanice za popravak tkivne strukture oštećenog mjesta; U smislu popravljanja ozljeda živaca, aktivacija neuronskih matičnih stanica također može promicati proces regeneracije i popravljanja živčanog tkiva.
Slijede detaljni koraci i odgovarajuće kemijske jednadžbe metode za pripremu 4-amino-1- (-d-ribofuranozil) -1,3,5-triazin-2 (1H)-jedan ili njegove soli, kompleksi otapala, hidrata ili polimorfni oblici:
Korak 1: Sintetizirajte5-Azacitidin
Prvo, metilsililirani 5-azacitozin kombinira se sa zaštićenom-D-furanska riboza reagira u prisutnosti metalnih lewis kiselina poput aluminum klorida, željeznog klorida, cink klorida itd. Ovaj korak se obično provodi u organskim solintima, kao što je metanol, etanol, acetol, acetol, acetonil, etanol, acetol, acetol, acetol, acetol, etanol, etanol, acetol, acetol, etanol, etanol, acetol, acetol, acetol, acetol, acetol, itd. Lewis kiselina.
Kemijska jednadžba je sljedeća:
(CH3)3Grijeh4 + Rx + r'- x '→ (ch3)3Grijeh4 (R, R') + 2X'
Među njima je (CH3) 3SIN4 metilsililiran 5-azacitozin, a Rx i R '- X' predstavljaju zaštićene, dvije zaštitne skupine D-furanske riboze, X 'predstavlja halogene ione (poput iona klorida, bromine ione, itd.). (CH3) 3SI-N4 (R, R ') predstavlja zaštićeni 54-amino-1- (-d-ribofuranozil) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one.
Korak 2: Neprotekcija
Zatim se reakcije deprotekcije provode pomoću odgovarajućih kiselina ili baza (poput klorovodične kiseline, sumporne kiseline, natrijevog hidroksida itd.) Kako bi se pretvorio zaštićeni 4-amino-1- (-d-ribofuranozil) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one u 5-azazacitidin. Ovaj se korak obično provodi u organskim otapalima (kao što su etanol, metanol itd.) Ili. Specifični reakcijski uvjeti mogu se malo razlikovati ovisno o vrsti odabrane kiseline ili baze.
Kemijska jednadžba je sljedeća:
(CH3)3Grijeh4(R, R ') + H2O/OH-→ N4 (R, R ') + (CH3)3Sioh/OH- (ch3)3Si
Među njima, N4 (R, R ') predstavlja 5 -azacitidin i (CH3) 3SIOH/OH - (CH3) 3Si predstavljaju generirane nusprodukte.
Korak 3: Pročišćavanje
Konačno, odgovarajućim metodama pročišćavanja kao što su kromatografija, rekristalizacija itd., 4-amino-1- (-d-ribofuranozil) -1,3,5-triazin-2 (1H)-jedan je pročišćen kako bi se dobili 5-azacitidin ili njegove soli, kompleksi za otapalo ili pol-impovijednosti. Specifična metoda pročišćavanja može se malo razlikovati ovisno o odabranom otapalu i radnim uvjetima.
Kemijska jednadžba je sljedeća:
N4 (R, R') + H2O/otapalo → n4 · H2O/otapalo
Među njima, N4 · H2O/otapalo predstavlja čisti kompleks hidrata ili otapala 5-Azacitidin.
Navedeni su detaljni koraci i odgovarajuće kemijske jednadžbe metode za pripremu 5-azacitidina ili njegovih soli, solvata, hidrata ili polikristalnih oblika. Treba napomenuti da se specifični radni uvjeti i otapala mogu razlikovati ovisno o stvarnim eksperimentalnim uvjetima. Preporučuje se provesti detaljno istraživanje literature i optimizirati eksperimentalne uvjete prije eksperimenta.
Fizička i kemijska svojstva
Izgled i oblik
5-azacitidin je bijeli do bijeli kristalni prah s određenom kristalnom strukturom. Njegova čistoća obično treba doseći preko 98% kako bi ispunila zahtjeve istraživanja i kliničke primjene. Neki dobavljači proizvode pružaju čistoću čak i višu od 99,79%. Ovaj je spoj stabilan u suhom stanju, ali treba izbjegavati opetovano smrzavanje i odmrzavanje kako bi se spriječila degradacija.
Topljivost i pH
Topljivost:5-azacitidin je lako topljiv u dimetil sulfoksidu (DMSO), s topljivošću do 25 mg/ml; Lagano je topiv u vodi (oko 10 mg/ml), a ima nisku topljivost u organskim otapalima kao što je etanol. Ova karakteristika ograničava njegovu primjenu u određenim sustavima otapala, ali se može poboljšati optimizacijom formulacije (poput korištenja DMSO/vodenog miješanog otapala).
Ph:Predviđena konstanta disocijacije kiseline (PKA) njegove vodene otopine iznosi 13,46, što ukazuje da postoji u anionskom obliku u fiziološkim pH uvjetima (pH 7,4), što može utjecati na njegovu interakciju s biološkim makromolekulama.
Termodinamička svojstva
Točka taljenja i temperatura raspadanja: Raspon taljenja je 226-232 stupnjeva, a temperatura raspadanja blizu je točke taljenja, što sugerira da je sklona degradaciji na visokim temperaturama. Stoga je skladištenje i transport potrebno strogo kontrolirati na temperaturama ispod -20 stupnjeva.
Točka ključanja i tlak pare: Procijenjena točka ključanja je 387,12 stupnjeva, a tlak pare je izuzetno nizak (25 stupnjeva je približno 1,57 × 10⁻³⁴ mmHg), što ukazuje da njegova isparljivost može biti zanemariva, što je čini zanemarivom za dugotrajno skladištenje.
Biokemijska svojstva
Mehanizam djelovanja
Inhibicija metilacije DNA:5-azacitidin, kao citidin nukleozidni analog, može se ugraditi u lanac DNA i formirati kovalentni kompleks s DNA metiltransferazom (DNMT), što dovodi do nepovratne inaktivacije enzima. Ovaj postupak poništava nenormalnu metilaciju gena supresora tumora i obnavlja njihovu ekspresiju, inhibirajući tako proliferaciju tumorskih stanica.
Inhibicija sinteze RNA:Ovaj spoj se također može ugraditi u RNA, ometajući funkciju ribosoma i inhibirajući sintezu proteina. Ovaj dvostruki mehanizam čini ga vrlo učinkovitim u ubijanju brzog dijeljenja tumorskih stanica.
Specifičnost staničnog ciklusa
5-azacitidin uglavnom djeluje na S fazu (faza sinteze DNA) staničnog ciklusa, inducirajući apoptozu blokirajući replikaciju DNK i procese transkripcije. Polu-maksimalna inhibicijska koncentracija (IC50) varira ovisno o staničnoj vrsti, na primjer, IC50 za stanice leukemije L1210 iznosi 0,019 ug/mL, dok za neke čvrste stanične linije tumora (poput stanice raka gunkrealnog pankkreata), IC50 može dostići nekoliko mikromola, a bitka može biti i poželjna efikasnost.
Indukcija autofagije
Studije su pokazale da 5-azacitidin može aktivirati put autofagije, razgrađujući unutarćelijske pogrešne proteine i oštećene organele, povećavajući njegov anti-tumorski učinak. Ovo svojstvo ima potencijalnu vrijednost primjene u kombiniranoj terapiji, na primjer, kada se koristi u kombinaciji s inhibitorima autofagije, može poboljšati učinak ubijanja na stanicama tumora.
Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija i distribucija
Oralna bioraspoloživost 5-azacitidina je izuzetno niska. Obično se daje potkožnom injekcijom ili intravenskom injekcijom. Nakon primjene, ona se brzo distribuira svim tkivima u cijelom tijelu, s višim koncentracijama u jetri, bubrezima i koštanoj srži, što je u skladu s njegovim uzorkom raspodjele na ciljevima protiv tumora.
Metabolizam i izlučivanje
Ovaj se spoj uglavnom metabolizira u tijelu kroz deaminaciju do neaktivnih proizvoda, s poluživotom od otprilike 3-4 sata. Metaboliti se uglavnom izlučuju kroz urin, a mala količina izlučuje se kroz izmet. Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom moraju prilagoditi dozu kako bi se izbjeglo nakupljanje toksičnosti.
Sigurnost i toksičnost Akutna toksičnost
Akutna toksičnost
Studije na životinjama pokazale su da je srednja smrtonosna doza (LD50) 5-azacitidina 572,3 mg/kg (oralna primjena kod miševa), što ukazuje da ima određeni stupanj toksičnosti. U kliničkim primjenama, doziranje se mora strogo nadzirati kako bi se izbjegla prekomjerna upotreba.
Kronična toksičnost
Dugotrajna upotreba može dovesti do nuspojava kao što su suzbijanje koštane srži i disfunkcija jetre i bubrega. Uz to, klasificiran je kao karcinogen skupine 2A (možda kancerogeni prema ljudima) i treba ga koristiti u pomnim praćenjem.
Posebni rizici
5-Azacitidinje teratogena i kontraindicirana u trudnica. Pri rukovanju, zaštitna odjeća, rukavice i naočale moraju se nositi kako bi se izbjeglo udisanje prašine ili kontakta kože.
Popularni tagovi: 5-azacitidin CAS 320-67-2, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupovina, cijena, skupno, na prodaju