Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. jedan je od najiskusnijih proizvođača i dobavljača enklomifena u prahu u Kini. Dobrodošli u veleprodaju visokokvalitetnog enklomifena u prahu za prodaju ovdje iz naše tvornice. Dobra usluga i razumna cijena su dostupni.
Enklomifen u prahu, CAS broj: 15690-57-0, molekularna formula: C26H28ClNO, bijeli do gotovo bijeli kristalni prah, bez mirisa i okusa. Lako se otapa u kloroformu, malo topiv u etanolu, gotovo netopljiv u vodi, stabilan na sobnoj temperaturi i tlaku, treba ga čuvati daleko od svjetlosti, zapečaćeno i držati podalje od jakih oksidansa, jakih kiselina i jakih baza. Može se vezati na estrogenske receptore, spriječiti vezanje endogenog estradiola na svoje receptore, neizravno inhibirati sintezu i otpuštanje GnRH u hipotalamusu, čime se smanjuje izlučivanje FSH i LH u hipofizi, smanjuje proizvodnja androgena u jajnicima i snižava razine estrogena. To je trans izomer selektivnog modulatora estrogenskih receptora klomifena, koji je antiestrogen (AE). Uglavnom se koristi za liječenje ženske neplodnosti uzrokovane anovulacijom, nedostatkom luteina, muške neplodnosti uzrokovane oligospermijom, itd. Također se može koristiti za liječenje neplodnosti uzrokovane niskim razinama estrogena u žena u postmenopauzi. Međutim, treba napomenuti da je ovaj proizvod samo za znanstvena istraživanja!
|
|
|
Enklomifen u prahu, kao nesteroidni modulator estrogenskih receptora, pripada klasi tristirenskih spojeva. Njegov oblik praha naširoko se koristi u farmaceutskim istraživanjima i kliničkom liječenju zbog jednostavnosti skladištenja, transporta i obrade formulacije.
1. Liječenje anovulatorne neplodnosti
Enklomifen se kompetitivno veže na hipotalamičke estrogenske receptore, blokira negativnu povratnu spregu endogenog estrogena i potiče izlučivanje folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i luteinizirajućeg hormona (LH) u prednjoj hipofizi, čime se stimulira razvoj folikula jajnika i ovulacija. Kliničke studije su pokazale da će oko 70% -80% žena nastaviti s ovulacijom nakon primjene enrofloksacina, a 30% -40% će postići uspješnu trudnoću. Njegova tipična uporaba je oralna primjena počevši od 5. dana menstrualnog ciklusa, 50 mg dnevno tijekom 5 uzastopnih dana; Ako ovulacija nije nastupila, doza se može postupno povećati na 100 mg ili 150 mg dnevno, ali maksimalna doza za jedan ciklus liječenja ne smije premašiti 150 mg.
U potpomognutim reproduktivnim tehnologijama kao što je prijenos embrija in vitro oplodnje (IVF-ET), enrofloksacin može potaknuti sinkroni razvoj višestrukih folikula, poboljšati kvalitetu i količinu jajašaca i tako povećati šanse za trudnoću. Njegov mehanizam djelovanja sličan je prirodnom ciklusu indukcije ovulacije, ali je potrebno strogo praćenje razvoja folikula kako bi se izbjegla pojava sindroma hiperstimulacije jajnika (OHSS).
3. Liječenje lutealne insuficijencije
Nedovoljna lutealna funkcija može dovesti do menstrualnih poremećaja, ponovljenih pobačaja i drugih problema.Enklomifen u prahumože neizravno poboljšati lutealnu funkciju, poboljšati prijemljivost endometrija i osigurati povoljno okruženje za implantaciju embrija promicanjem razvoja folikula i ovulacije. Obično korištena klinička doza je 25-75 mg na dan, aplicirana oralno i prilagođena prema individualnim reakcijama.
4. Regulirajte menstrualni ciklus
Za žene s neredovitim menstrualnim ciklusima, enrofloksacin može regulirati izlučivanje estrogena i progesterona utječući na funkciju osi hipotalamusa i hipofize jajnika, čime se uspostavlja normalan menstrualni ciklus. Primjena je oralno uzimanje u određeno vrijeme svaki dan, kontinuirano od nekoliko dana do nekoliko tjedana, a specifičan tijek liječenja potrebno je formulirati prema stanju bolesnika.
1. Liječenje muškog hipogonadizma
Enklomifen može stimulirati izlučivanje gonadotropina u prednjoj hipofizi, čime se potiče izlučivanje testosterona u intersticijskim stanicama testisa i povećava razina testosterona u serumu muškaraca. Kliničke studije su pokazale da enrofloksacin može značajno poboljšati razinu testosterona, koncentraciju spermija i pokretljivost u muških pacijenata s hipogonadizmom. Njegova je učinkovitost usporediva s egzogenom terapijom suplementacije testosterona, ali izbjegava potencijalnu inhibiciju proizvodnje spermija uzrokovanu nadomjesnom terapijom testosteronom.
2. Liječenje muške oligospermije
Za bolesnike s oligospermijom, enrofloksacin može pospješiti proizvodnju sperme, poboljšati količinu i kvalitetu sperme. Njegov mehanizam djelovanja usko je povezan s povećanjem razine testosterona, budući da je testosteron ključni hormon za proizvodnju sperme. Obično korištena doza u kliničkoj praksi je 25-50 mg dnevno, oralno, a tijek liječenja općenito je 3-6 mjeseci.
3. Otkrivanje disfunkcije osi gonada hipotalamus hipofiza u muškaraca
Enklomifen se može koristiti kao dijagnostički alat za procjenu funkcionalnog statusa muške osovine hipotalamus hipofiza gonada promatranjem promjena u serumskim razinama testosterona i gonadotropina nakon lijeka. Ako se razina testosterona značajno poveća nakon uzimanja lijekova, to ukazuje na normalnu funkciju hipotalamusa ili hipofize; Ako je odgovor spor, možda postoji abnormalna funkcija osi.
Enklomifen u prahu(CAS broj 15690-57-0) je selektivni modulator estrogenskih receptora koji se široko koristi u liječenju ženske anovulatorne neplodnosti i muške oligospermije. Njegova kemijska bit je derivat trans tristirena, s molekularnom formulom C26H28ClNO, molekularnom težinom od 405,96 i talištem od 149,0-150,5 stupnjeva C. Glavni izazov u sintezi enrofloksacina je kontrolirati omjer i čistoću cis trans izomera, kao što je trans konfiguracija (enrofloksacin) ima farmakološku aktivnost, dok cis konfiguracija (Zhuclomiphene) ima nižu aktivnost. U nastavku se sustavno razrađuje njegova metoda sinteze s tri aspekta: klasični put sinteze, ključni reakcijski koraci i optimizacija procesa.
Klasični put sinteze: metoda u dva- koraka koja vodi u industrijsku proizvodnju
Industrijska sinteza enrofloksacina općenito prihvaća metodu u dva- koraka "pripreme smjese cis trans izomera + kiralnog odvajanja". Ovaj put koristi N, N-dietil-2- [4-(1,2-difenilvinil) fenoksi] etilamin hidroklorid kao početni materijal, stvara smjesu cis trans izomera reakcijom kloriranja, a zatim je odvaja kiralnim reagensima kako bi se dobili trans proizvodi visoke čistoće.
Reakcijski mehanizam: početni materijal prolazi - karbokloriranje pod djelovanjem N-klorosukcinimida (NCS), što rezultira smjesom kloriranih produkata koji sadrže cis (Z) i trans (E) konfiguracije. Reakcija se mora refluksirati u tamnim uvjetima kako bi se spriječila fotoinducirana izomerizacija.
Tipični postupak: Otopiti 59,8 g početnog materijala (čistoća 92%) u 730 mL diklorometana, dodati 20,35 g NCS-a i zagrijavati do refluksa 6 sati. HPLC praćenje je pokazalo da područje cis pika čini 24,50%, a područje trans pika čini 61,26% reakcijske otopine. Naknadna-obrada uključuje alkalno ispiranje (2% otopina natrijevog hidroksida), ispiranje vodom, ispiranje zasićenom slanom vodom i sušenje bezvodnim natrijevim sulfatom. Nakon koncentriranja, dobiveno je 50,0 g sirovog produkta (čistoća 85,76%, iskorištenje 78,2%).
Optimizacija reakcijskih uvjeta:
Izbor otapala:
Diklorometan je koristan za visoko{0}}temperaturnu reakciju refluksa i naknadno koncentriranje zbog svoje niske točke vrenja (39,6 stupnjeva C) i inertnosti.
Doziranje reagensa za kloriranje:
Molarni omjer NCS-a prema sirovinama treba precizno kontrolirati (oko 1,2:1), budući da prekomjerne količine mogu dovesti do stvaranja nus{2}}proizvoda (kao što su dikloro spojevi).
Kontrola temperature:
Temperatura refluksa (oko 40 stupnjeva C) može uravnotežiti brzinu reakcije i rizik od izomerizacije, dok niska temperatura (<25 ° C) will significantly reduce yield.
Princip odvajanja: korištenjem 1,1 '- BINOL fosfata za formiranje stabilnog kompleksa s trans konfiguracijom, kiralno odvajanje postiže se odvajanjem kristala.
Tipični proces:
Korak 1 razdvajanja: Otopite 5,0 g cis trans smjese (68,3% cis, 29,8% trans) u n-propil eteru/metanolu (30 mL/40 mL), zagrijte do refluksa i dodajte 4,5 g BINOL fosfata u serijama. Prirodno ohladiti na 25-30 stupnjeva C i miješati 8 sati. Ohladiti u ledenoj kupelji na 0 stupnjeva C radi kristalizacije i filtrirati kako bi se dobilo 2,1 g sirovog kompozita (čistoća 96,1%, prinos odvajanja 72,8%).
Korak 2 rafiniranja: Otopiti sirovi kompozit u vodi/etanolu (13 mL/16 mL), refluksirati i miješati 5 sati, ohladiti prirodno, zatim istaložiti u ledenoj kupelji, filtrirati i osušiti kako bi se dobilo 1,7 g rafiniranog enrofloksacina (čistoća 99,5%).
Optimizacija učinkovitosti dijeljenja:
Sustav otapala:
Mješavina otapala n-propil etera i metanola može prilagoditi topljivost kompleksa, a visok udio metanola može dovesti do suprecipitacije cis konfiguracije.
Temperatura kristalizacije:
Niska temperatura od 0 stupnjeva C može poboljšati čistoću kristalizacije kompozita, dok će kristalizacija na sobnoj temperaturi uvesti 10% -15% cis nečistoća.
Oporavak kiralnog reagensa:
BINOL fosfat se može regenerirati zakiseljavanjem, sa stopom povrata od preko 85%, čime se smanjuju troškovi proizvodnje.
Alternativni sintetički put: više{0}}korak konstrukcije trans konfiguracije
Uz dvo-metodu koraka, istraživači su razvili put za izravnu konstrukciju trans konfiguracija kroz više-koračne reakcije kako bi se smanjio broj koraka razdvajanja. Tipične metode uključuju:
4-jodofenolni put
Koraci reakcije:
Jodiranje: 4-jodofenol reagira sa sulfonil kloridom i proizvodi 4-jodobenzen klorid.
Eterifikacija: Williamsonova eterifikacija se događa s N, N-dietiletanolaminom u alkalnim uvjetima (K ₂ CO3/DMF) kako bi se proizveo intermedijer A.
Spajanje: Međuprodukt A podvrgava se unakrsnom spajanju s benzofenonom pod katalizom nikla da se konstruira stirenski okvir.
Kontrola izomerizacije: podešavanjem omjera katalizatora (kao što je Pd (PPh3) ₄) i liganda, stvara se selektivna trans konfiguracija.
Prednosti: Može izbjeći stvaranje smjesa cis trans izomera, ali koraci su dugotrajni (zahtijeva 4-5 koraka), a ukupni prinos je nizak (oko 40%).
Put 2-dietilaminokloroetan hidroklorida
Koraci reakcije:
Priprema Grignardovog reagensa: 2-dietilaminokloroetan hidroklorid reagira s magnezijevim strugotinama da bi nastao Grignardov reagens.
Adicija karbonila: Reagira s 4-fluorobenzofenonom u bezvodnom THF-u da nastane međuprodukt tercijarnog alkohola.
Eliminacija dehidracijom: Dehidracija u kiselim uvjetima (H ₂ SO ₄/toluen) da se formiraju dvostruke veze.
Oblikovanje kloriranjem: Selektivno kloriranje trans mjesta korištenjem NCS za stvaranje enrofloksacina.
Izazov: Korak dehidracije može lako dovesti do cis trans izomerizacije, zahtijevajući strogu kontrolu temperature reakcije (<50 ° C) and time (<3 hours).
Optimizacija procesa i kontrola kvalitete
Pročišćavanje reakcijskih uvjeta
Reakcija kloriranja: Količina korištenog NCS-a trebala bi biti točna na molarni omjer od 1,05:1. Pretjerana upotreba može dovesti do stvaranja nusproizvoda diklora (kao što je 1,1-dikloro), što može utjecati na čistoću.
Rascjepna kristalizacija: Količina korištenog BINOL fosfata trebala bi biti 1,2 puta veća od teorijske količine. Nedovoljna količina rezultirat će nepotpunim cijepanjem, dok će prekomjerna količina povećati poteškoće naknadne-obrade.
Oporaba otapala: otapala kao što su diklorometan i n-propil eter mogu se oporaviti destilacijom, sa stopom oporabe od preko 90%, čime se smanjuju ekološki troškovi.
Sustav kontrole kvalitete
Ispitivanje čistoće: HPLC (kolona C18, metanol/voda=70:30 kao mobilna faza) koristi se za praćenje omjera cis trans izomera, a čistoća enrofloksacina trebala bi biti veća ili jednaka 99,0%.
Strukturna potvrda: Struktura je potvrđena pomoću ¹H NMR (s δ 7,2-7,8 ppm kao aromatski protoni i δ 3,5-4,0 ppm kao etoksi protoni) i ESI-MS (m/z 406,2 [M+H]⁺).
Kontrola nečistoća: Usredotočite se na praćenje diklorida (manje ili jednako 0,5%), cis konfiguracije (manje ili jednako 1,0%) i ostataka otapala (diklormetan manje od ili jednako 500 ppm).
Slučaj industrijske proizvodnje
Theenklomifen u prahuproizvodna linija koju su zajednički razvili Shanghai Dude Pharmaceutical Technology Co., Ltd. i Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group usvaja proces u dva- koraka s godišnjim proizvodnim kapacitetom od 500 kg. Njegove ključne točke optimizacije uključuju:
Kontinuirana reakcija kloriranja:
Brzo miješanje NCS-a i sirovina postiže se kroz cjevasti reaktor, smanjujući vrijeme reakcije na 4 sata i povećavajući prinos na 82%.
Poboljšanje procesa kristalizacije:
Usvojena je gradijentna kristalizacija hlađenja (od 30 stupnjeva C do 0 stupnjeva C, brzinom od 0,5 stupnjeva C/min), što je rezultiralo čistoćom kompozita od 98,5% i prinosom odvajanja od 75%.
Pročišćavanje otpadnih voda:
Alkalno isprana otpadna voda se zakiseli i istaloži (pH=2) kako bi se dobio natrijev klorid, a supernatant se tretira adsorpcijom na aktivni ugljen, sa stopom uklanjanja KPK od 90%.
Smjerovi budućih istraživanja
Enzimska rezolucija:
Istražite selektivnu hidrolizu cis trans izomera pomoću lipaza ili esteraza kako biste postigli zelenu rezoluciju.
Kemija protoka:
Kontinuirana sinteza cis trans smjesa kroz mikroreaktore, smanjujući vrijeme reakcije i poboljšavajući sigurnost.
Pomoć iz računalne kemije:
koristeći DFT izračune za predviđanje putova reakcije i optimiziranje odabira reagensa za kloriranje i katalizatora.
Sinteza enrofloksacina zahtijeva ravnotežu između prinosa, čistoće i cijene, a metoda u dva- koraka još uvijek je glavni proces. U budućnosti, kroz tehnološke inovacije kao što su enzimska kataliza i protočna kemija, očekuje se postizanje učinkovitije i ekološki prihvatljivije proizvodnje.
Popularni tagovi: enklomifen u prahu, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupnja, cijena, rasuto, za prodaju