Pravadolin, također poznat kao Win 48098, (r {- 76613) je intermedijarni i farmaceutski intermedijar organske sinteze, koji se može koristiti u procesu organske sinteze u laboratoriju i u procesu kemijskih i farmaceutskih istraživanja i razvoja. Molekularna formula C23H26N2O3, CAS 92623 - 83 - 1, molarna masa je oko 322,48 g/mol. To je bijeli do sivkasto bijeli kristalni prah s čvrstim oblikom. Ima određenu topljivost u nekim polarnim organskim otapalima, kao što su etanol, dimetil sulfoksid i metil tert - butil eter. Međutim, ima slabu topljivost u nepolarnim otapalima, kao što su n-heptan i diklorometan. Osim toga, topljivost proizvoda u vodi je također ograničena. Točka ključanja obično je oko 400 stupnjeva Celzija. To znači da pod normalnim tlakom nije lako isparljivo. Ima višestruku potencijalnu upotrebu, uključujući kao analgetički i protuupalni lijek, kao i primjenu u istraživanju neuroznanosti.
|
|
|
|
Kemijska formula |
C23H26N2O3 |
|
Točna masa |
378 |
|
Molekularna masa |
378 |
|
m/z |
378 (100.0%), 379 (24.9%), 380 (2.7%) |
|
Elementarna analiza |
C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40; O, 12.68 |
Pravadolinprvi je put razvijen u 1980 -ima kao novi anti - inhibitor sinteze sinteze prostaglandina. Djeluje inhibirajući enzim ciklooksigenazu (COX), koja je uključena u proizvodnju upalnih spojeva. U početku je fokus bio na njegovom potencijalu kao anti - upalni lijek, sličan non - steroidnim anti - upalnim lijekovima (NSAID) poput indometacina. Međutim, tijekom pretkliničkih studija, istraživači su primijetili neočekivano snažne analgetske učinke u dozama deset puta manji od onih potrebnih za njegovo protunacionalno djelovanje. Ovi nalazi sugerirali su da se mehanizam djelovanja proširio i izvan njegove uloge inhibitora COX -a.
Daljnja istraga otkrila je da ona pripada novoj klasi agonista kanabinoida, posebno aminoalkilindola. Otkriveno je da komunicira s kanabinoidnim receptorima, CB1 i CB2, koji su ključni u modulaciji percepcije boli i imunološkim odgovorima. Ovo otkriće označilo je značajan pomak u razumijevanju njegovog terapijskog potencijala, pozicionirajući ga kao potencijalni tretman za bol i upalu - uvjetima povezanih s uvjetima.
Istraživanje je bilo opsežno, s studijama koje su istraživale njegova konformacijska svojstva pomoću NMR i molekularnog modeliranja, njegove farmakologije u usporedbi s drugim analgeticima i njegovom potencijalnom nefrotoksičnošću. Konformacijska studija pružila je uvid u strukturu, pomažući u razumijevanju njegove interakcije s kanabinoidnim receptorima. Farmakološke studije istaknule su njegov jedinstveni profil, razlikujući ga od ostalih inhibitora ciklooksigenaze. Međutim, zabilježene su zabrinutosti u vezi s nefrotoksičnošću, posebno kod pasa, što zahtijeva daljnju istragu njegovog sigurnosnog profila.
Učinak ublažavanja boli
WIN 48098 široko je proučavan kao lijek protiv bolova. Proizvodi analgetske učinke aktiviranjem endogenog kanabinoidnog sustava u mozgu. Endogeni kanabinoidni sustav sudjeluje u regulaciji prijenosa boli i ublažava bol kombinirajući se s endogenim kanabinoidnim receptorom. Veže se za ove receptore, smanjujući na taj način percepciju boli. Iako se još uvijek ne koristi u kliničkoj praksi, privukao je široko istraživački interes kao potencijalni analgetski lijek.
Protunapalni učinci
Pored svog analgetskog učinka, WIN 48098 također pokazuje određene anti - upalne efekte. Može inhibirati upalne reakcije i oslobađanje upalnih posrednika, smanjujući tako upalu tkiva i srodnu bol. Zbog toga ima potencijal u liječenju nekih upalnih bolesti, poput artritisa, reumatizma i upalne bolesti crijeva. Međutim, kao i većina lijekova, anti - IT -a i dalje zahtijeva daljnja istraživanja i klinička ispitivanja da se provjere.
Neuroprotektivni učinci
U istraživanju neuroznanosti, WIN 48098 široko se koristi za istraživanje njegove potencijalne uloge u neuroprotekciji. Istraživanje pokazuje da može povećati preživljavanje živčanih stanica i promicati rast živčanih stanica, koje se mogu koristiti za liječenje degenerativne bolesti, ozljeda živaca i bolesti središnjeg živčanog sustava živčanog sustava. Međutim, istraživanje na ovom području još uvijek je u ranoj fazi, a u budućnosti je potrebno više eksperimenata i kliničkih studija kako bi se dodatno provjerilo njegov neuroprotektivni učinak.
Ostale potencijalne uporabe
Pored gore navedenih svrha, WIN 48098 se također proučava i koristi u drugim poljima, poput kardiovaskularnih bolesti, liječenja raka i depresije. Pokazuje neke učinke na kardiovaskularni sustav, uključujući regulaciju krvnog tlaka i vazodilatacije. Pored toga, također pokazuje određenu aktivnost tumora protiv - i ima potencijal u inhibiranju rasta stanica raka. Osim toga, preliminarni eksperimentalni rezultati sugeriraju da može imati određeni terapijski potencijal za emocionalne i psihološke poremećaje poput depresije i anksioznosti, ali istraživanja u ovom području i dalje su vrlo ograničena.
Farmakološki mehanizam djelovanja pradoprila varira ovisno o specifičnom obliku lijeka. Sljedeće govori o njegovom mehanizmu djelovanja kao antihistamin i antiaritmičkog lijeka.
Mehanizam djelovanja antihistaminika
U nekim se slučajevima pradorin koristi kao antihistamin prvenstveno za ublažavanje alergijskih simptoma. Antihistaminici uglavnom blokiraju učinke histamina na tijelo vezanje na histaminske receptore. Histamin je važan upalni posrednik uključen u alergijske reakcije i upalne procese. Pradolin može ublažiti alergijske simptome inhibiranjem vazodilatacije inducirane histaminom, kontrakcije glatkih mišića i žljezdanog izlučivanja vezanjem na histaminske receptore.
Treba napomenuti da učinkovitost prasidolina kao antihistamina varira među pojedincima, jer postoje razlike u osjetljivosti na histamin i raspodjelu receptora među različitim ljudima. Stoga, kada se koristi pradorin za liječenje alergijskih simptoma, prilagođavanja treba izvršiti u skladu s specifičnom situacijom pacijenta.
Mehanizam djelovanja antiaritmičkih lijekova
Pradopril se također može koristiti kao antiaritmički lijek, posebno u obliku tableta propafenon hidroklorida. Njegov farmakološki mehanizam uglavnom pokazuje antiaritmičke učinke blokirajući natrijeve kanale u staničnoj membrani miokarda i Purkinje fibroblastne membrane.
Inhibirati kontrakciju miokarda
Tablete hidrokloridnih propafenona mogu se selektivno vezati za natrijeve kanale na miokardnoj staničnoj membrani i Purkinje fibroblastnoj membrani, inhibirajući otvaranje ovih kanala i smanjujući priljev natrijevog iona. Natrijevi ioni jedan su od ključnih čimbenika u stvaranju i širenju akcijskih potencijala u stanicama miokarda, pa smanjenje priliva natrijevog iona može smanjiti autonomiju i vodljivost stanica miokarda. Taj učinak može usporiti otkucaje srca i oslabiti kontraktilnost miokarda, pomažući na taj način u kontroli aritmije.
Produžiti trajanje akcijskog potencijala
Osim inhibiranja priljeva natrijevog iona, tablete propafenon hidroklorida također mogu utjecati na brzinu i količinu priliva kalcijevog iona u kardiomiocite. Kalcijeve ioni igraju važnu ulogu u fazi repolarizacije akcijskih potencijala u stanicama miokarda. Utječući na priliv kalcijevih iona, tablete propafenon hidroklorida mogu produžiti trajanje akcijskih potencijala, usporavajući tako brzinu provođenja srca. Taj učinak može spriječiti pojavu i razvoj brze aritmije.
Povećati vrijeme repolarizacije
Osim toga, tablete propafenon hidroklorida mogu poboljšati izlijevanje kalijevog iona i promicati proces repolarizacije stanica miokarda. Repolarizacija je važan stadij akcijskog potencijala u stanicama miokarda, koji uključuje izljev kalijevih iona. Poboljšanjem iona kalijevog iona, tablete propafenon hidroklorida mogu skratiti vrijeme repolarizacije i poboljšati simptome disfunkcije lijeve ventrikula u bolesnika s ventrikularnom hipertrofijom.
Jedinstvena farmakološka loza pravadolina
Farmakološki mehanizam multi - ciljane sinergije
COX inhibicija i regulacija sinteze prostaglandina
Pravadolin inhibira proizvodnju PGH ₂ konkurentnim vezanjem na COX aktivna mjesta, blokirajući na taj način sintezu upalnih posrednika nizvodno poput tromboksana A ₂ (TXA ₂) i prostaglandin E ₂ (PGE ₂). Eksperimentalni podaci pokazuju da:
Mikrosomalni model mišjeg mozga: pravadolin pokazuje dozu - ovisni inhibicijski učinak na COX-1/COX-2, s 90% inhibicijom sinteze prostaglandina u koncentraciji od 5 μm M.
Ex vivo vaskularni eksperiment: 0,45 µm pravadolin može u potpunosti inhibirati vazokonstrikciju uzrokovanu stimulacijom neurona, što ukazuje na to da ublažava grč glatkog mišića smanjujući razinu PGE ₂.
Aktivacija CB receptora i regulacija endogenog kanabinoidnog sustava
Pravadolin, kao djelomični CB ₁/CB ₂ agonist receptora, pokazuje vrste - specifične razlike u afinitetu vezanja
Model štakora: CB ₁ receptor IC ₅₀ ₅₀ ₅₀ =3155 nm, CB ₂ receptor IC ₅₀ ₅₀ =3155 nm.
Model miša: CB ₁ receptor IC ₅₀ ₅₀ ₅₀ =319 nm (značajno niži od štakora), što sugerira da razlike u osjetljivosti na vrste mogu utjecati na klinički prijevod.
Nakon aktivacije CB receptora, G I protein inhibira aktivnost adenilat ciklaze (AC), smanjuje razinu intracelularne cikličke adenozin monofosfat (CAMP) i na taj način inhibira protein kinazu A (PKA) - posrednu upalnu signalizaciju. Pored toga, aktivacija CB ₁ receptora može promicati izlijevanje kalijevog iona, stabilizirati potencijal neuronske membrane i smanjiti epileptičke ispuštanja.
Cross ciljani efekt sinergije
Dvostruki mehanizam djelovanja pravadolina stvara sinergistički učinak:
Poboljšani anti - Upalni učinak: COX inhibicija smanjuje oslobađanje perifernih upalnih posrednika, aktivacija CB receptora inhibira središnji prijenos signala boli, formirajući "periferni središnji" dvostruki analgetski put.
Neuroprotektivni učinak: Aktivacija CB receptora nadopunjuje COX inhibiciju u smanjenju oksidativnog oštećenja stresa inhibirajući ekscitotoksičnost glutamata, značajno smanjujući infarktnu veličinu u modelima cerebralne ishemije.
Farmakološki učinci organskih sustava
Kardiovaskularni sustav
Pravadolin inducira dozu - ovisni pad krvnog tlaka kroz aktivaciju CB ₁ receptora:
Zdrav eksperiment volontera: Nakon jedne doze od 20 mg, prosječni sistolički krvni tlak smanjio se za 15 mmHg (trajajući 4-6 sati), popraćen porastom refleksnog otkucaja srca (+20 otkucaja/minute).
Mehanizam: Aktivacija CB ₁ receptora u perifernom vaskularnom glatkom mišiću dovodi do vazodilatacije, istovremeno inhibirajući oslobađanje norepinefrina iz završetaka simpatičkih živaca, dodatno povećavajući antihipertenzivni učinak. Visoke koncentracije pravadolina (veće od ili jednake 10 µm) mogu produžiti trajanje djelovanja miokarda (APD ₉₀ porastao za 25%) i povećati rizik od tahikardije ventrikularne torzije (TDP). Njegov mehanizam povezan je s inhibicijom kalijevog kanala (IKR) i pojačanjem kasne natrijeve struje (INA), što sugerira da ga treba izbjegavati za bolesnike s produženjem intervala QT.
Respiratorni sustav
Nakon udisanja pravadolina (0,1 mg), bolesnici s astmom doživljavaju 15% smanjenje volumena prisilnog isteka (FEV ₁) u prvoj sekundi, praćeno pogoršanjem simptoma hripanja. Taj je učinak povezan s aktiviranjem CB ₁ receptora što dovodi do kontrakcije bronhijalnog glatkog mišića, što ograničava njegovu primjenu u respiratornim bolestima.
Nakon što životinje upadaju visoke koncentracije pravadolina (veće od ili jednake 1 mg/m ³), nazalna sluznica postaje zagušena i edematozna, a izlučivanje sluzi raste. Ovaj fenomen može biti povezan s oslobađanjem histamina uzrokovanog lokalnom stimulacijom, a metodu isporuke mora biti optimizirana u razvoju formulacija udisanja kako bi se smanjile nuspojave.
Imunološki sustav
Nakon primjene zdravih volontera, broj CD4 ⁺ T stanica periferne krvi smanjio se za 20% u trajanju od 72 sata, praćeno smanjenjem izlučivanja IL-2. Ovaj imunosupresivni učinak može povećati rizik od infekcije, posebno kod imunokompromitirane populacije, i treba ga koristiti s oprezom. Model miša pokazao je da pravadolin može smanjiti titre protiv cjepiva protiv gripe protiv 50%, što sugerira da može oslabiti imunogenost cjepiva inhibiranjem sazrijevanja dendritičkih stanica ili ometajući interakcije T/B stanica.
Živčani sustav
Nakon kontinuirane primjene (3 mg/kg/dan, 1 tjedan) na makake, točnost zadatka odgođenog podudaranja uzorka smanjila se za 20%, praćena smanjenjem razine dopamina u prefrontalnom korteksu. Taj se učinak može povezati s prekomjernom aktivacijom CB ₁ receptora koji dovode do inhibicije oslobađanja dopamina. Test rotirajuće šipke miša pokazao je 50% smanjenje vremena boravka nakon primjene, što ukazuje na oslabljenu cerebelarnu funkciju. Daljnja istraživanja potvrđuju da pravadolin može inhibirati formiranje dendritičke kralježnice u stanicama Purkinje i ometati motorno učenje i pamćenje
Popularni tagovi: Pravadoline CAS 92623-83-1, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupovina, cijena, skupno, na prodaju