Endomorfin-1

Endomorfin-1Glavni potencijal primjene leži u području analgezije. Njegov analgetski mehanizam sličan je onom tradicionalnih opioidnih lijekova, ali ima značajnu prednost u smanjenim nuspojavama, pružajući novi pristup rješavanju kliničke dileme analgezije. Specifično se vežući za MOR u središnjem živčanom sustavu (CNS), pokreće inhibicijske putove provođenja boli. Osobito u ventrolateralnoj periakveduktalnoj sivoj (vlPAG) regiji štakora, ublažava toničnu inhibiciju serotonergičkih neurona inhibicijom aktivnosti GABAergičkih neurona i pojačava silazni učinak modulacije boli kroz učinak dezinhibicije za postizanje snažne analgezije.

U usporedbi s tradicionalnim opioidima kao što je morfij, njegova su analgetska svojstva klinički privlačnija. Prvo, brzo djeluje s jednakom učinkovitošću: pokusi na životinjama pokazali su da doseže svoj analgetski vrhunac 10 minuta nakon primjene, s analgetskim intenzitetom usporedivim s morfinom, te može učinkovito ublažiti akutnu bol i neuropatsku bol. Drugo, ima značajno smanjene nuspojave: učestalost nuspojava-opasnih po život, kao što su respiratorna depresija i ovisnost, daleko je niža nego kod tradicionalnih opioida, s rizikom od respiratorne depresije smanjenim za više od 70% u usporedbi s morfijem.

Posljednjih godina postupno se istražuje njegova primjena u zaštiti kardiovaskularnog sustava, posebice njegov revolucionarni potencijal u prevenciji miokardijalne ishemije-reperfuzijske ozljede (IRI), čime je razbijeno kognitivno ograničenje da je on samo neuropeptid. MOR se također izražava na površini kardiomiocita, a proizvod može pokrenuti zaštitni mehanizam miokarda neovisan o analgetičkom putu aktiviranjem ovog receptora, pružajući novu metu za hitno liječenje i intervenciju ishemijske bolesti srca.

U modelu štakora od 30 minuta ishemije miokarda nakon koje je slijedilo 120 minuta reperfuzije, intravenozna bolus injekcija od 50 ug/kg proizvod je smanjio veličinu infarkta miokarda za 35%, dok je značajno ublažio oksidativni stres miokarda i upalne odgovore: serumske razine pro-upalnih citokina IL-6 i TNF- smanjene za približno 40%, aktivnost superoksid dismutaze (SOD) povećala se za 1,8 puta, a sadržaj malondialdehida (MDA) smanjio se za 30%.

Značajno je da nije imao značajan učinak na otkucaje srca i krvni tlak, pokazujući bolju sigurnost od tradicionalnih lijekova za zaštitu miokarda. Njegov zaštitni mehanizam može se sažeti kao tro-kaskadna reakcija: prvo, aktiviranje MOR-a miokarda za inhibiciju preopterećenja cAMP-om; drugo, poboljšanje homeostaze kalcija kako bi se blokiralo otvaranje prijelazne pore mitohondrijske propusnosti (mPTP); i konačno, slabljenje oksidativne-upalne kaskade i regulacija apoptotskih signala kardiomiocita.

Široko je rasprostranjen u regijama mozga uključujući jezgru solitarnog trakta, hipotalamus i globus pallidus, i uključen je u niz neurofizioloških procesa kao što su regulacija raspoloženja, modulacija kruga nagrađivanja, regulacija funkcije autonomnog živčanog sustava i motorička kontrola, pružajući novu perspektivu za istraživanje neuropsihijatrijskih bolesti i poremećaja kretanja. U smislu regulacije raspoloženja, veže se na MOR u krugu nagrađivanja kako bi utjecao na oslobađanje neurotransmitera kao što su dopamin i serotonin, te sudjeluje u regulaciji emocionalnih odgovora kao što su zadovoljstvo i osjećaj postignuća.

Pokazuje jedinstvenu ulogu u regulaciji motoričke funkcije: njegova bilateralna mikroinjekcija u globus pallidus štakora izaziva poremećaje orofacijalnog kretanja na-način ovisan o dozi, s učinkom koji traje 60 minuta bez slabljenja pri najvećoj dozi, što ukazuje da ne izaziva desenzibilizaciju motoričkih-receptora. Ovo otkriće sugerira da bi endogeni mogao biti uključen u patogenezu hiperkinetičkih poremećaja kretanja kontinuiranom aktivacijom MOR-a u globus pallidusu, pružajući referencu za patološka istraživanja i terapeutski ciljni probir poremećaja kretanja kao što su Parkinsonova bolest i koreja.

Kao visoko selektivni agonist MOR-a, nezamjenjiv je alatni peptid u temeljnim znanstvenim istraživanjima, naširoko se koristi u provjeri funkcije MOR-a, analizi signalnog puta opioidnih receptora i istraživanju mehanizama boli i neurofiziologije. Njegova dobro{1}}definirana specifičnost receptora i biološka aktivnost pružaju standardnu ​​referencu za probir novih opioidnih liganada i provjeru funkcija podtipova receptora, promičući-dubinsko istraživanje mehanizma djelovanja opioidnih lijekova.

Godine 1997. američki znanstvenik Zadina i njegov tim prvi su izolirali i identificirali endomorfin-1-tetrapeptid (slijed: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) s ultravisokim afinitetom i selektivnošću za MOR-putem sustavnog pregleda ekstrakata moždanog tkiva sisavaca. Studije su pokazale da ima konstantu disocijacije (Ki) od čak 1,11 nM za MOR, s afinitetom za δ ili κ receptore koji je više od 500 puta niži, pokazujući značajno bolju selektivnost u odnosu na tradicionalne endogene opioidne peptide. Ovo otkriće dovelo je u pitanje dotadašnje mišljenje da endogene analgetske tvari djeluju samo kroz neselektivne mehanizme.

Naknadna istraživanja potvrdila su da je široko rasprostranjen u ključnim regijama-regulacije boli kao što su moždano deblo, hipotalamus i leđna moždina, a njegovo oslobađanje se povećava pod bolnom stimulacijom. Eksperimenti na životinjama pokazali su da njegova intracerebroventrikularna injekcija proizvodi analgetski učinak usporediv s morfinom, ali bez gornjeg učinka (tj. analgetski učinak nastavlja se pojačavati s povećanjem doze), a njegove nuspojave kao što su ovisnost i respiratorna depresija znatno su manje od onih tradicionalnih opioida. Osim toga, također je uključen u regulaciju kardiovaskularnog sustava (npr. smanjenje krvnog tlaka) i imunološku regulaciju (npr. moduliranje funkcije mikroglije).