Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. jedan je od najiskusnijih proizvođača i dobavljača ikatibanta cas 130308-48-4 u Kini. Dobrodošli u veleprodaju rasutog visokokvalitetnog ikatibanta cas 130308-48-4 koji se prodaje ovdje iz naše tvornice. Dobra usluga i razumna cijena su dostupni.
Icatibant(HOE 140), obično bijeli prah, molekulske formule C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, specifičan lijek za HAE koji je razvio Shire, odobrila je FDA 25. kolovoza 2011. za liječenje akutnih napada nasljednog angioedema kod odraslih osoba u dobi od 18 i više godina. To je također treći lijek odobren od strane FDA za liječenje napada HAE. Acetat etinib ima jedinstvenu strukturu sličnu bradikininu, ali sadrži pet aminokiselina koje nisu izvedene iz proteina. To je snažan selektivni kompetitivni antagonist bradikininskih receptora tipa 2 (B2), koji liječi akutnu HAE inhibicijom učinaka bradikinina povezanih s lokalnim oticanjem, upalom i simptomima boli u području embolije. HAE je samo jedna od nekoliko mogućih indikacija za njegovo liječenje, dok ostale potencijalne indikacije uključuju astmu, cirozu i druge vrste vaskularnog edema. Dakle, ovaj proizvod ima visoku ljekovitu vrijednost i široku tržišnu perspektivu.
|
Prilagođeni čepovi i čepovi za boce:
|
|
|
Kemijska formula |
C59H89N19O13S |
|
Točna misa |
1304 |
|
Molekularna težina |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Elementarna analiza |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Nasljedni angioedem (HAE) je rijetka autosomno dominantna genetska bolest, s globalnom stopom incidencije od oko 1/50000 do 1/100000. Temeljni patološki mehanizam je manjak ili abnormalna funkcija inhibitora C1 esteraze (C1-INH), što dovodi do prekomjerne aktivacije sustava komplementa i kontaktnog sustava, uzrokujući tako prekomjernu proizvodnju bradikinina. Kao snažan vazodilatator, bradikinin povećava vaskularnu propusnost i izaziva lokalni edem tkiva vezanjem na B2 receptore u endotelnim stanicama. Ovaj mehanizam postaje izravan okidač za akutne napade HAE, iIcatibant, kao selektivni antagonist bradikinin B2 receptora, blokiranjem ovog puta postaje ključni lijek za liječenje akutnih napada HAE.
1.1 Genetski obrasci i genske mutacije
HAE se dijeli na tip I i tip II, a oba su uzrokovana mutacijama u genu SERPING1. Pacijenti tipa I imaju razinu C1-INH ispod 30% normalnog raspona, dok pacijenti tipa II imaju funkcionalne nedostatke, ali normalne ili povišene razine C1-INH. Mutacija dovodi do nemogućnosti C1 INH da učinkovito inhibira aktivnost komplementarnog faktora XIIa i kalikreina, čime se pokreće kaskadna reakcija u kontaktnom sustavu.
1.2 Raznolikost kliničkih fenotipova
Kliničke manifestacije HAE vrlo su heterogene, s tipičnim simptomima koji uključuju:
Edem kože: Edem bez depresije u udovima, licu i genitalijama koji traje 2-3 dana i može rezultirati pigmentacijom.
Edem grla: simptom-koji najviše ugrožava život, sa stopom učestalosti od oko 50%, manifestira se kao otežano disanje i promuklost.
Ako se ne liječi, rizik od gušenja može doseći i do 30%.
Bolovi u trbuhu: uzrokovani edemom crijevne sluznice, očituju se jakim kolikama, mučninom i povraćanjem, lako se pogrešno dijagnosticiraju kao akutni abdomen.
Nema urtikarije ili svrbeža: Za razliku od alergijskog edema, kod HAE edema nedostaje kožni eritem ili svrbež, a dijagnoza se oslanja na laboratorijsko testiranje.
1.3 Čimbenici koji izazivaju i obrasci napadaja
Napadi HAE često su potaknuti blagom traumom (kao što su stomatološki zahvati), emocionalnim stresom, infekcijama ili hormonskim fluktuacijama (kao što su mjesečnice). Učestalost napadaja značajno varira među pojedincima, u rasponu od nekoliko puta godišnje do nekoliko puta tjedno, što ozbiljno utječe na kvalitetu života bolesnika.
2.1 Molekularni mehanizmi aktivacije kontaktnog sustava
C1-INH je glavni inhibitor kontaktnog sustava, održavajući ravnotežu između proizvodnje i razgradnje bradikinina inhibicijom aktivnosti faktora XIIa i kininaze. Kada je C1-INH manjak:
Aktivacija faktora XIIa: Faktor XII se spontano aktivira u XIIa na negativno nabijenim površinama (kao što su endotelne stanice), pokrećući endogeni put koagulacije.
Proizvodnja kinaze:Icatibantaktivira prekalikrein u plazmi, koji je kininaza koja cijepa kininogen velike molekularne težine (HK) kako bi proizveo bradikinin.
Aktivacija premosnog sustava komplementa: XIIa istovremeno aktivira komplement C1, što dovodi do stvaranja C3 i C5 konvertaza, dalje oslobađajući alergene toksine C3a i C5a, pogoršavajući upalni odgovor.
2.2 Biološki učinci bradikinina i stvaranje edema
Bradikinin posreduje sljedeće učinke preko B2 receptora:
Vazodilatacija: Aktivacija putova endotelne sintaze dušikovog oksida (eNOS) i cikličkog adenozin monofosfata (cAMP) dovodi do opuštanja vaskularnih glatkih mišića.
Povećana vaskularna propusnost: Aktiviranjem fosfolipaze A2 (PLA2) i sinteze prostaglandina, spojevi endotelnih stanica su poremećeni, što dovodi do ekstravazacije proteina plazme.
Transdukcija signala boli: Aktivacija prolaznog kanala potencijala receptora vanilin kiseline podtipa 1 (TRPV1) pokreće neurogenu upalu i bol.
Pokusi na životinjama pokazali su da miševi kojima nedostaju B2 receptori pokazuju značajno smanjenje edema nakon aktivacije kontaktnog sustava, potvrđujući da je bradikinin ključni posrednik HAE edema.
2.3 Učinak pojačanja upalne kaskadne reakcije
Bradikinin ne samo da izravno uzrokuje vaskularno curenje, već također pojačava upalne reakcije kroz sljedeće mehanizme:
Aktivacija sustava komplementa: bradikinin inducira endotelnu staničnu ekspresiju C3a i C5a receptora, pojačavajući učinak alergijskih toksina.
Regrutiranje upalnih stanica: poticanje infiltracije neutrofila i eozinofila pojačanom regulacijom E-selektina i molekule adhezije vaskularnih stanica-1 (VCAM-1).
Induciranje otpuštanja citokina: stimuliranje endotelnih stanica na izlučivanje interleukina-6 (IL-6) i čimbenika nekroze tumora alfa (TNF-), tvoreći pozitivnu povratnu spregu.
Mehanizam djelovanja atebana: precizna blokada bradikininske signalizacije
3.1 Kemijska struktura lijeka i karakteristike vezanja na receptore
Etibante je sintetski dekapeptid koji sadrži pet neproteinskih aminokiselina (D-arginin, D-tirozin, hidroksiprolin, tioprolin, D-izoleucin). Njegova je struktura vrlo slična bradikininu, ali se može oduprijeti razgradnji bradikininskom liazom. Farmakodinamičke studije su pokazale da je afinitet atebana za B2 receptore usporediv s afinitetom bradikinina, ali je brzina disocijacije sporija, a trajanje učinkovitosti produljeno 2-3 puta.
3.2. Molekularna osnova konkurentskog antagonizma
Etibatid blokira signal bradikinina na sljedeće načine:
Kompeticija u vezivanju receptora: Natječe se s bradikininom da se veže na pozitivno mjesto vezivanja B2 receptora, sprječavajući konformacijske promjene u receptoru izazvane bradikininom.
Inhibicija prijenosa signala: Blokiranje G protein vezanog receptora (GPCR) - posredovanog fosfolipazom C (PLC) i aktivacijom adenilat ciklaze (AC), inhibicijom priljeva kalcija i proizvodnje cAMP-a.
Inhibicija internalizacije: sprječava internalizaciju B2 receptora nakon vezanja na bradikinin, održavajući ekspresiju receptora na površini stanične membrane.
3.3 Dokazi iz pretkliničkih studija
Životinjski model: U modelu edema jastučića šapa štakora izazvanog bradikininom, prethodni tretman atebanom može smanjiti volumen edema za 85%, što je učinkovitije od tradicionalnih antihistaminika.
Ex vivo vaskularni eksperiment: Izlaganje endotelnih stanica ljudske pupčane vene bradikininu rezultiralo je potpunom inhibicijom povećane vaskularne propusnosti i proizvodnje dušikovog oksida pomoću atebana.
Validacija izbacivanja gena: miševi s nedostatkom B2 receptora nisu pokazali nikakav odgovor na bradikinin, što dodatno potvrđuje ciljnu specifičnost.
Trenutno postoji mnogo prijavljenih procesa sinteze zaIcatibant, uglavnom koristeći metodu sinteze čvrste{0}}faze, koja uključuje postupno spajanje aminokiselina.
Metoda sinteze našeg laboratorija bit će predstavljena u nastavku samo kao referenca.
Dodajte 11,1 g 2-klorotrimetil kloridne smole sa stupnjem supstitucije od 0,9 mmol/g u reakcijsku kolonu čvrste faze i dodajte DMF smolu koja bubri 30 minuta. Dodajte 3,50 mLDIPEA u 12,98 g Fmoc Arg (Pbf) OH, aktivirajte 5 minuta, zatim dodajte DMF nabubrenu smolu za reakcijsku ravnotežu 10 minuta, zatim dodajte 3,50 mLDIPEA, reagirajte na sobnoj temperaturi 45 minuta i zatvorite s metanolom 20 minuta. Nakon uklanjanja reakcijske otopine, DMF je ispran tri puta, nakon čega je slijedilo DCM ispiranje tri puta, a zatim je metanol korišten za skupljanje tri puta po 3 minute, 5 minuta i 8 minuta, kako bi se dobila Fmoc Arg (Pbf) CTC smola. Utvrđeno je da je stupanj supstitucije 0,5 mmol/g.
Izvažite 10 mmol Fmoc Arg (Pbf) CTC smole i dodajte je u reaktor čvrste -faze. Nabubrite s DMF-om 0,5 sati, zatim uklonite Fmoc zaštitu dva puta s 20% DBLK, svaki put 10 minuta, odnosno 5 minuta. Nakon pranja spojite Fmoc Oic OH. Otopiti 11,73 g Fmoc Oic OH, 4,9 g HOBt i 6,1 mL DIC u DCM-u (može se dodati mala količina DMF-a za solubilizaciju), aktivirati u kupelji s ledenom vodom 7 minuta, dodati u reaktor čvrste -faze i reagirati na sobnoj temperaturi 1-2 sata. Krajnja točka reakcije određena je ninhidrinskom metodom. Nakon što je reakcija završena, uklonite reakcijsku otopinu, isperite s DMF-om, a zatim uklonite Fmoc zaštitu dva puta s 20% DBLK, svaki put 10 minuta, odnosno 5 minuta. Nakon pranja, pripremite se za spajanje sljedeće aminokiseline.
Otopiti 11,91 g Fmoc D Cit OH, 5,00 g HOAt i 11,4 g HATU u DCM-u (može se dodati mala količina DMF-a za solubilizaciju), dodati 3,87 g DIPEA u kupku s ledenom vodom za aktivaciju tijekom 7 minuta, zatim dodati u reaktor čvrste -faze i reagirati na sobnoj temperaturi 1-2 sata. Krajnja točka reakcije određena je ninhidrinskom metodom. Nakon završetka reakcije, uklonite reakcijsku otopinu, isperite s DMF-om, a zatim uklonite Fmoc zaštitu s 20% DBLK. Nakon pranja, pripremite se za spajanje sljedeće aminokiseline.
Otopiti 11,49 g Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g HOAt i 6,1 mL DIC u DCM-u (može se dodati mala količina DMF-a kao solubilizator), aktivirati u kupelji s ledenom vodom 7 minuta, zatim dodati u reaktor čvrste -faze i reagirati na sobnoj temperaturi 1-2 sata. Krajnja točka reakcije određena je ninhidrinskom metodom. Nakon završetka reakcije, uklonite reakcijsku otopinu, isperite s DMF-om, a zatim uklonite Fmoc zaštitu s 20% DBLK. Nakon pranja, pripremite se za spajanje sljedeće aminokiseline.
Otopiti 11,79 g Fmoc Thi OH, 5,00 g HOBt i 11,37 g HBTU u DCM-u (može se dodati mala količina DMF-a za solubilizaciju), aktivirati s 3,87 g DIPEA u kupelji s ledenom vodom 7 minuta, zatim dodati u reaktor čvrste -faze i reagirati na sobnoj temperaturi 1-2 sata. Krajnja točka reakcije određena je ninhidrinskom metodom. Nakon završetka reakcije, uklonite reakcijsku otopinu, isperite s DMF-om, a zatim uklonite Fmoc zaštitu s 20% DBLK. Nakon pranja, pripremite se za spajanje sljedeće aminokiseline.
Otopite 8,91 g Fmoc Gly OH, 5,00 g HOBt i 9,63 g TBTU u DCM-u (može se dodati mala količina DMF-a za solubilizaciju), aktivirajte s 3,63 g TMP u kupelji s ledenom vodom 7 minuta, zatim dodajte u reaktor čvrste -faze i reagirajte na sobnoj temperaturi 1-2 sata. Krajnja točka reakcije određena je ninhidrinskom metodom. Nakon završetka reakcije, uklonite reakcijsku otopinu, isperite s DMF-om, a zatim uklonite Fmoc zaštitu s 20% DBLK. Nakon pranja, pripremite se za spajanje sljedeće aminokiseline.
Otopiti 12,27 g Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g HOAt i 9,66 g TATU u DCM-u (uz dodatak male količine DMF-a kao solubilizatora), dodati 3,63 g TMP-a u kupelj s ledenom vodom za aktivaciju tijekom 7 minuta, zatim dodati u reaktor čvrste -faze i reagirati na sobnoj temperaturi 1-2 sata. Krajnja točka reakcije određena je ninhidrinskom metodom. Nakon završetka reakcije, uklonite reakcijsku otopinu, isperite s DMF-om, a zatim uklonite Fmoc zaštitu s 20% DBLK. Nakon pranja, pripremite se za spajanje sljedeće aminokiseline.
Otopite 10,11 g Fmoc Pro OH, 5,00 g HOAt i 11,4 g HATU u DCM-u (može se dodati mala količina DMF-a za solubilizaciju), aktivirajte s 3,87 g DIPEA u kupelji s ledenom vodom 7 minuta, zatim dodajte u reaktor čvrste -faze i reagirajte na sobnoj temperaturi 1-2 sata. Krajnja točka reakcije određena je ninhidrinskom metodom. Nakon završetka reakcije, uklonite reakcijsku otopinu, isperite s DMF-om, a zatim uklonite Fmoc zaštitu s 20% DBLK. Nakon pranja, pripremite se za spajanje sljedeće aminokiseline.
Otopiti 19,44 g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt i 11,4 g HATU u DCM-u (može se dodati mala količina DMF-a za solubilizaciju), aktivirati s 3,87 g DIPEA u kupelji s ledenom vodom 7 minuta, zatim dodati u reaktor čvrste -faze i reagirati na sobnoj temperaturi 1-2 sata. Krajnja točka reakcije određena je ninhidrinskom metodom. Nakon završetka reakcije, uklonite reakcijsku otopinu, isperite s DMF-om, a zatim uklonite Fmoc zaštitu s 20% DBLK. Nakon pranja, pripremite se za spajanje sljedeće aminokiseline.
Otopiti 19,44 g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt i 11,4 g HATU u DCM-u (može se dodati mala količina DMF-a za solubilizaciju), dodati 3,87 g DIPEA za aktivaciju u kupelji s ledenom vodom 7 minuta, zatim dodati u reaktor čvrste -faze i reagirati na sobnoj temperaturi 1-2 sata. Krajnja točka reakcije određena je ninhidrinskom metodom. Nakon završetka reakcije, uklonite reakcijsku otopinu, isperite s DMF-om, a zatim uklonite Fmoc zaštitu s 20% DBLK. Isperite s DMF-om tri puta, DCM-om tri puta, skupljajte s metanolom tri puta, 3 minute, 5 minuta, odnosno 8 minuta. Osušite u vakuumu da se dobije Etibante acetat peptidna smola.
Pripremite 200 mL reagensa za krekiranje, uključujući 190 mL trifluorooctene kiseline, 6 mL triizopropilsilana i 4 mL vode, te prethodno ohladite 30 minuta u hladnjaku. Dodajte 20,0 g Etibante acetat peptidne smole u tikvicu s okruglim dnom od 500 mL, zatim ulijte 200 mL pripremljenog reagensa za lizu u smolu, miješajte u ledenoj kupelji, uvedite dušik i reagirajte 30 minuta. Ukloniti ledenu kupelj i nastaviti reakciju na sobnoj temperaturi 2 sata. Filtrirajte smolu i sakupite filtrat. Isprati smolu s malom količinom trifluorooctene kiseline, filtrirati i spojiti filtrat. Polako dodajte filtrat u 20 L ledenog etera da nastane bijeli talog. Centrifugirajte na 3000 okretaja u minuti kako biste sakupili talog. Talog se ispere s ledenim eterom 5 puta i osuši pod smanjenim tlakom da se dobije 10,3 g sirovog peptida. ČistoćaIcatibantwas detected to be>90% pomoću HPLC.
Popularni tagovi: icatibant cas 130308-48-4, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuto, na prodaju