GLP-1 (7-37)je hormon koji luče stanice glukagona koji potiče razgradnju glikogena i glukoneogenezu. To je polipeptid sastavljen od 30 aminokiselina, molekularne težine od približno 3700 Daltona. U fiziološkim uvjetima, peptid sličan ljudskom glukagonu-1 postoji u monomernom obliku i ima dvije važne sekvence aminokiselina: A-lanac sastavljen od 1. do 20. aminokiseline i B-lanac sastavljen od 21. do 30. aminokiseline. Lako se otapa u vodi, njegova topljivost u vodi je 2 mg/mL. Uz to, peptid-1 sličan ljudskom glukagonu također se može otopiti u fosfatnom puferu s pH od 7,4. Fosfatni pufer ima dobru stabilnost i može ostati stabilan nekoliko dana na sobnoj temperaturi. Međutim, pod kiselim uvjetima, enzimi lako razgrađuju ljudski glukagon poput peptida-1. U svom prirodnom stanju, to je linearni peptid. Ali pod određenim uvjetima, kružne strukture mogu se formirati kroz disulfidne veze.
|
Prilagođeni čepovi i čepovi za boce:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)je kožni lanac sastavljen od 31 aminokiseline, hidroliziran iz pankreasnog glukagona koji luče L-stanice u gastrointestinalnom traktu. Potiče se fizičkim nadražajem hrane na crijevu i lučenjem neurotransmitera/biljnih živaca tijekom hranjenja. Ima funkciju poticanja izlučivanja inzulina, inhibicije izlučivanja glukagona gušterače i reguliranja hranjenja.
Glukagon-poput peptida-1 (GLP-1), endogenog intestinalnog hormona, igra ključnu ulogu u regulaciji tjelesne težine kroz višeciljani mehanizam. Uglavnom djeluje na hipotalamus kako bi modulirao signale apetita i inhibira gastrointestinalne funkcije poput pražnjenja želuca i izlučivanja želučane kiseline, što sinergistički smanjuje unos hrane i postiže gubitak težine. U nastavku je pregled njegovih temeljnih regulatornih mehanizama.
Regulacija hipotalamusa: balansiranje sitosti i gladi
Hipotalamus je središnje središte energetske homeostaze. GLP-1 prolazi krvno-moždanu barijeru i cilja ključne jezgre hipotalamusa, regulirajući dvije suprotne populacije neurona. Aktivira POMC neurone da izlučuju -MSH, koji prenosi jake signale sitosti; istovremeno, inhibira NPY/AgRP neurone, smanjujući signale koji potiču glad. Ova dvostruka regulacija ponovno uravnotežuje sustav apetita, smanjujući motivaciju za jelo.
Gastrointestinalna regulacija: inhibicija želučanih funkcija
GLP-1 značajno usporava pražnjenje želuca reguliranjem glatkih mišića želuca, zadržavajući hranu u želucu dulje kako bi se održao postojan osjećaj sitosti. To pojačava osjećaj sitosti i smanjuje grickanje između obroka. Također smanjuje izlučivanje želučane kiseline inhibicijom otpuštanja gastrina i aktivnosti parijetalnih stanica, umjereno usporavajući apsorpciju hranjivih tvari i smanjujući ukupni energetski unos.
Sinergistički učinak za mršavljenje
Učinak GLP{1}}1 na smanjenje-tjelesne težine temelji se na sinergiji hipotalamičke regulacije apetita i gastrointestinalne inhibicije. Ovi mehanizmi zajedno smanjuju unos hrane i apsorpciju energije. Klinička ispitivanja potvrđuju da dugotrajna primjena analoga GLP-1 postiže značajan i održiv gubitak težine (5-10% osnovne težine) kod pretilih osoba, uz istodobna poboljšanja metaboličkih pokazatelja poput glukoze u krvi, naglašavajući njihovu kliničku vrijednost u upravljanju pretilošću.
Učinak ljudskog glukagona poput peptida-1 na krvni tlak: Put ovisan o atrijskoj koži mokraćnog sustava (ANP).
GLP-1 djeluje naGLP-1 (7-37)receptora na miokardijalnim stanicama atrija, povećavajući razine CAMP-a i potičući translokaciju membrane Epac2, čime posreduje oslobađanje ANP-a. ANP posreduje u relaksaciji glatkih mišićnih stanica i vazodilataciji putem CGMP-a, potiče bubrežno izlučivanje natrija u urinu i u konačnici dovodi do sniženja krvnog tlaka. Utjecaj ljudskog glukagona poput peptida-1 na lipide u krvi:
Djelovanje na jetru
povećanje oksidacije jetre B, smanjenje stvaranja masti i unosa masnih kiselina, čime se smanjuje steatoza jetre, povećava aktivnost makrofaga, povećava klirens kolesterola i konačno smanjuje stvaranje VLDL.
Djelovanje na crijevne stanice
Regulacija apsorpcije lipida i sinteze hilomikrona na razini crijevnih stanica reguliranjem gena povezanih s unosom i transportom kolesterola i masnih kiselina.
Neizravni učinci
Ljudski glukagon poput peptida-1 stimulira lučenje inzulina u gušterači, što može inhibirati lipolizu adipocita, što dovodi do smanjenja razine slobodnih masnih kiselina i smanjenja intestinalne proizvodnje hilomikrona. Ljudski glukagon poput peptida-1 inhibira pražnjenje želuca i smanjuje crijevnu apsorpciju glicerola, čime se smanjuje proizvodnja hilomikrona.
Ljudski glukagon poput peptida-1 inhibira apsorpciju glicerola djelujući na signale crijevnog simpatičkog živčanog sustava, ometa ekspresiju gena uključenih u stvaranje masti i skladištenje glicerola te smanjuje stvaranje hilomikrona. Ljudski glukagon poput peptida-1 ima pozitivan učinak na kardiovaskularnu funkciju: putem bubrega povećava izlučivanje natrija i diurezu kada dođe do preopterećenja natrijem i povećanja volumena, smanjujući zadržavanje vode i natrija u svinja.
Endogeni GLP-1 brzo se razgrađuje pomoću enzima DPP-IV (dikinaze) u tijelu, s poluciklusom od samo oko 2 minute, što zahtijeva kontinuiranu infuziju tijekom 24 sata kako bi se zadovoljile potrebe kliničkog liječenja.
Kako bi se prevladao ovaj nedostatak, analog GLP-1 (Liraglutid) prošao je dvije modifikacije temeljene na endogenoj strukturi GLP-1: jedna je dodala bočni lanac palmitinske kiseline sa 16 ugljika na poziciji 26, a druga je zamijenila arginin lizinom na poziciji 34. Ova strukturna promjena uzrokuje sporu apsorpciju njegovog potkožnog tkiva, čineći ga manje osjetljiv na razgradnju enzimima DPP-V. Poluživot je produljen na 13 sati, a hipoglikemijski učinak može trajati 24 sata. U međuvremenu, zbog 97% homologije između Liraglutida i humanog GLP-1, rijetko proizvodi protutijela i naširoko se koristi u kliničkoj praksi.
Mehanizam odGLP-1 (7-37)hipoglikemija ovisna o koncentraciji glukoze u krvi povezana je s ovisnošću protein kinaze A (PKA) o koncentraciji glukoze zatvaranjem ionskih kanala.
Ljudski glukagonu sličan peptid-1 veže se na GLP-1 receptor povezan s G proteinom na membrani B stanice, aktivirajući adenozin ciklazu (AC) stimulacijom G proteina. Nakon aktivacije, adenilat ciklaza (AC) može katalizirati ATP za stvaranje cikličkog adenozin monofosfata (CAMP). CAMP je drugi glasnik koji stimulira otpuštanje inzulina iz B stanica pomoću GLP-1, a kada se koncentracija AMP poveća, aktivira protein kinazu A (PKA).
Zatvaranje ionskih kanala kalija pomoću PKA ovisi o koncentraciji glukoze, a samo kada razine ATP/ADP dosegnu određenu razinu mogu se zatvoriti kanali kalijevih iona, čime se pomaže u pokretanju puta inicijacije. Nakon pokretanja puta aktivacije, depolarizacija stanične membrane pokreće put pojačanja. GLP-1 može dalje djelovati na put amplifikacije, usporiti inaktivaciju kanala kalcijevih iona, produljiti vršno vrijeme koncentracije kalcijevih iona, povećati koncentraciju kalcijevih iona, potaknuti egzocitozu vezikula koje sadrže inzulin i pomoći u snižavanju šećera u krvi. Kada se koncentracija glukoze smanji, omjer ATP-a i ADP-a se smanjuje, što ga čini nedostatnim za zatvaranje kalijevih kanala. Nizak omjer ATP-a i ADP-a također sprječava PKA da učinkovito djeluje na kalijeve kanale. Inicijacijski put kalijevih kanala ne može se pokrenuti, stoga se inzulin ne može osloboditi. Dakle, sposobnost GLP-1 da percipira promjene u koncentraciji glukoze je pravo poticanje lučenja inzulina ovisno o koncentraciji glukoze.
GLP-1(7-37)je intestinalni inkretin hormon od 31-amino-kiseline (službeno poznat kao humani glukagonu sličan peptid-1). Njegova kemijska svojstva pokrivaju više aspekata kao što su molekularna struktura, fizičko stanje, topljivost, stabilnost i reaktivnost. Sljedeća analiza usredotočit će se na osnovne kemijske karakteristike.
Molekularna struktura i sastav
Sekvenca aminokiselina
Aminokiselinska sekvenca GLP-1(7-37) je:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (kratica od-jednog slova) Ili
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly{{1 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (tro-skraćenica).
Ovaj je niz povezan amidnim vezama, tvoreći linearni polipeptidni lanac, koji sadrži više polarnih (kao što su Ser, Thr) i ne-polarnih (kao što su Leu, Val) aminokiselina, što mu daje amfipatske karakteristike.
Molekulska formula i molekulska masa
Molekulska formula: C₁5₁H₂₂₈N₄₀O₄₇
Molekulska težina: 3355,72 Da (točna masa je 3355,666 Da, različiti izvori mogu malo varirati zbog metoda izračuna).
Molekulske težine mu je umjerena i pripada tipičnim peptidnim spojevima.
pH vrijednost i raspodjela naboja
GLP-1(7-37) sadrži više kiselih (kao što su Glu, Asp) i bazičnih (kao što su Arg, Lys) aminokiselina. Očekuje se da će izoelektrična točka (pI) biti blizu neutralne (specifičnu vrijednost treba odrediti eksperimentalno). Pod fiziološkim pH (7,4), molekula nosi negativan naboj i može se vezati za staničnu membranu ili receptor putem elektrostatskih interakcija.
Tjelesno stanje i izgled
Izgled
GLP-1(7-37) je obično bijeli do gotovo bijeli čvrsti prah čistoće veće ili jednake 95% (detektirano HPLC-om). Proizvod visoke čistoće je u obliku jednoličnog praha i ne sadrži vidljive nečistoće ili grudice.
Gustoća i indeks loma
Gustoća: Predviđena vrijednost je 1,48 ± 0,1 g/cm³ (mogu se pojaviti male fluktuacije zbog razlika u kristalnim oblicima iz različitih izvora).
Indeks loma: Predviđena vrijednost je 1,660 (izračunato na temelju simulacije molekularne strukture).
Ovi parametri odražavaju stupanj tijesnog pakiranja u čvrstom stanju i njegova optička svojstva.
Topljivost i odabir otapala
Topivost u vodi
Topivost GLP-1(7-37) u vodi je niska (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Kiseli uvjeti (pH ≈ 1): Topljivost veća ili jednaka 50 mg/mL (14,90 mM) u 0,1 M HCl. Liječenje potpomognuto-ultrazvukom može dodatno povećati topljivost.
Neutralni uvjeti: Topljivost se značajno smanjuje. Za pripremu se ne smije izravno koristiti čista voda.
Topivost u organskim otapalima
80% otopina octene kiseline/vode: Topljivost veća ili jednaka 10 mg/mL (2,98 mM), pogodno za pokuse koji zahtijevaju pomoć organskog otapala.
DMSO: Topljivost < 1 mg/mL (gotovo netopljiv ili slabo topiv). Koristite s oprezom kako biste izbjegli utjecaj na aktivnost polipeptida.
Strategije optimizacije topljivosti
Podešavanje pH: Kiseli uvjeti (kao što je HCl) mogu prekinuti međumolekularne vodikove veze, povećavajući topljivost.
Ultrazvuk-potpomognuta solubilizacija: smanjuje agregaciju kroz fizički poremećaj, poboljšavajući učinkovitost otapanja.
Postupno otapanje: prvo otopiti u maloj količini kisele otopine, zatim razrijediti do ciljane koncentracije.
Stabilnost i uvjeti skladištenja
Toplinska stabilnost
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 stupnjeva) može dovesti do degradacije ili agregacije. Preporučena temperatura skladištenja je -20 stupnjeva, a treba izbjegavati ponovno zamrzavanje i odmrzavanje.
Svjetlosna stabilnost
Mora se čuvati na tamnom mjestu (kao što je smeđa boca ili pakirana u aluminijsku foliju). Izloženost svjetlu može izazvati reakcije foto-oksidacije, oštećujući molekularnu strukturu.
Kemijska stabilnost
Utjecaj pH: Sklon je hidrolizi pod ekstremnim pH (kao što su jake kiseline ili jake baze), gubeći svoju biološku aktivnost.
Osjetljivost na oksidaciju: Sadrži više aminokiselina koje se mogu oksidirati (kao što su Met, Trp) i treba raditi pod zaštitom inertnog plina (kao što je dušik).
Korelacija reakcijske aktivnosti i biološke funkcije
Aktivnost vezanja receptora
GLP-1(7-37) svoj učinak ostvaruje aktiviranjem GLP-1 receptora (GLP-1R). N-terminalne (His⁷-Glu²¹) i C-terminalne (Lys²⁸-Gly³⁷) regije ključne su za vezanje receptora. Kemijske modifikacije (kao što je veza lanca masnih kiselina) mogu produžiti njegov poluživot, ali ključna mjesta moraju ostati aktivna.
Osjetljivost hidrolize enzima
Lako ga razgrađuje dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4), što dovodi do inaktivacije. Prirodni GLP-1(7-37) ima poluživot od samo 1-2 minute i zahtijeva strukturnu modifikaciju (kao što je bočni lanac masnih kiselina liraglutida) da bi se povećala stabilnost.
Provjera bioaktivnosti
Njegova sposobnost da pojača izlučivanje inzulina potvrđena je pokusima na stanicama (kao što su stanice INS-1) ili na životinjskim modelima (kao što je eksperiment s hiperglikemijskom stezaljkom), potvrđujući izravnu korelaciju između kemijskih svojstava i bioloških funkcija.
FAQ
Tko ne može uzimati GLP-1?
+
-
Pacijenti sa stanjima kao što su depresija ili poremećaji prehrane možda će trebati dodatno razmotriti prije početka terapije GLP-1. U nekim slučajevima ovi lijekovi mogu pogoršati probleme s mentalnim zdravljem, stoga je važno pozabaviti se ovim stanjima uz svaki tretman mršavljenja.
Što Ozempic radi vašem licu?
+
-
Brzi gubitak tjelesne težine postignut uz Ozempic može smanjiti volumen lica, što rezultira opuštenom kožom, linijama i borama ili udubljenom izgledu koji postaje sve izraženiji. Postoji nekoliko čimbenika koje morate uzeti u obzir na svom putu mršavljenja kako biste spriječili Ozempic lice. Dehidracija može pojačati negativne učinke.
Koji je najjeftiniji način da dobijete GLP-1?
+
-
S osiguranjem: ako vaš plan pokriva GLP-1s, vaše će plaćanje biti vaša najjeftinija opcija. Odobreno od FDA-(Cijena u gotovini): Generički liraglutid trenutno je najjeftiniji agonist glp 1 koji je u potpunosti-odobren od strane FDA i dostupan je za pacijente koji plaćaju gotovinom.
Popularni tagovi: glp-1 (7-37) cas 106612-94-6, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuto, na prodaju