Tesamorelinsastoji se od 44 aminokiselinske sekvence faktora oslobađanja ljudskog hormona rasta (GRF). 3-heksenoil je vezan na N-terminalni ostatak svog tirozina. Molekulska formula je C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 i CAS 218949-48-5, s relativnom molekulskom masom (slobodna baza) od 5135,9. Analozi su novi faktor oslobađanja hormona rasta koji ne samo da može uspostaviti normalno lučenje hormona rasta u tijelu, već i smanjiti povećanje visceralnog masnog tkiva (VAT), poboljšati abnormalnosti lipida u krvi i kvalitetu života te održati dinamičku ravnotežu glukoze u tijelu. Lijek je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove u studenom 2010. za liječenje sindroma poremećaja metabolizma masti povezanog s HIV-om. Imamo tesamorelin peptid za prodaju, ali treba napomenuti da su proizvodi koje nudi Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. samo za laboratorijsku upotrebu.
Naši proizvodi
Tesamorelin COA
Metoda pročišćavanja tekućinskom kromatografijom visoke učinkovitosti s reverznom fazom uključuje sljedeće korake:
1) Timorelin gruba koža dobivena sintezom čvrste faze otapa se u deioniziranoj vodi, a stacionarna faza je kolona silikagela reverzne-faze sa silika gelom vezanim tetraalkil silanom, silika gelom vezanim oktaalkil silanom ili silika gelom vezanim oktadecilom, a mobilna faza je dvije faze, gdje je otopina pufera trietilamin fosfata faza A, a kromatogram čistog acetonitrila je faza B, a pročišćavanje gradijentnom elucijom provodi se kako bi se prikupila kožna otopina ciljnog vrha
2) Dobivena otopina se koncentrira vakuumskim rotacijskim isparavanjem, a koncentrirana otopina se čuva za pripravnost
3) Upotrijebite smolu za anionsku izmjenu za izmjenu i pretvaranje u rashladnu tvar
4) Konačna otopina kortizona visoke-čistoće koncentrira se i zamrzava-suši dekompresijom, rotacijom i ponovnim isparavanjem kako bi se dobio praškasti konačni proizvod.
Ova metoda je prikladna za industrijsko pročišćavanje temorelina. Ne samo da može dobiti pročišćenu kožu s čistoćom većom od 98,0%, već i proizvoditi u serijama kako bi se zadovoljili zahtjevi visoke čistoće, visokog prinosa, niske cijene i visoke učinkovitosti.
Metoda sinteze
|
|
|
|
|
Peptidna smola A pripremljena je uzastopnim spajanjem Fmoc-Leu-OH i drugih zaštitnih aminokiselina sa smolom kao nosačem u redoslijedu temorelina
Puni zaštitni fragment B1-Bn (n je cijeli broj koji zadovoljava 2 Manje od ili jednako n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Peptidna smola A je uzastopno povezana s punim-zaštitnim fragmentom B1-Bn i trans-heksaenskom kiselinom na čvrstoj fazi kako bi se dobila peptidna smola temorelin
Piroliza temorelin peptidne smole za dobivanje sirovog peptida. Metoda za pripremu temorelina je laka za rukovanje, niska cijena, jednostavno pročišćavanje i visok prinos
Povijest istraživanja usmjerena je na liječenje poremećaja metabolizma masti povezanih s HIV-om (virusom ljudske imunodeficijencije). U nastavku su neke ključne točke o povijesti istraživanja:
1. Preliminarni nalazi
U populaciji pacijenata-zaraženih HIV-om, neki lijekovi mogu uzrokovati poremećaj metabolizma masti tijekom liječenja, posebno prekomjerno nakupljanje masnoće na trbuhu. Ova promjena ne utječe samo na fizički izgled pacijenata, već je povezana i s povećanim rizikom od metaboličkih abnormalnosti i kardiovaskularnih bolesti. Stoga je potraga za lijekovima koji mogu učinkovito liječiti ovaj poremećaj metabolizma masti postala važan smjer istraživanja.
2. Proučavanje mehanizma djelovanja
Reguliranje otpuštanja hormona rasta (GH) u tijelu oponašanjem i pojačavanjem djelovanja hormona koji oslobađa ljudski hormon rasta (GHRH). Hormon rasta ima ključnu ulogu u regulaciji rasta, sinteze i metabolizma tjelesnih tkiva, a potiče izlučivanje hormona rasta vezanjem na GHRH receptor u hipofizi, čime se povećava razina GH u tijelu. Ovo otkriće daje teoretsku osnovu za liječenje poremećaja metabolizma lipida povezanih s HIV-Tesamorelin.
3. Kliničke studije
Na temelju mehanizma djelovanja, istraživači su proveli nekoliko kliničkih ispitivanja kako bi procijenili njegovu učinkovitost u liječenju dislipidemije-povezane s HIV-om. Ove studije su pokazale da liječenje značajno smanjuje nakupljanje trbušne masnoće i također je učinkovito u poboljšanju simptoma gubitka masti kod pacijenata. To može imati pozitivan učinak na psihičko i fizičko zdravlje pacijenata.
4. Odobrenje FDA
Na temelju pozitivnih rezultata ovih kliničkih studija, njega (tesamorelin acetat sol, trgovački naziv Egrifta) odobrila je američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) za liječenje poremećaja metabolizma masti povezanih s HIV-om 2010. Ovo je bio prvi lijek odobren od strane FDA za liječenje poremećaja metabolizma lipida.
Ukratko, povijestTesamorelinistraživanje je jedno od otkrića potencijalnih terapijskih učinaka,-dubinskog istraživanja mehanizama djelovanja, potvrđivanja učinkovitosti putem kliničkih ispitivanja i konačnog regulatornog odobrenja. Uspjeh ovog procesa ne samo da pruža novu terapijsku mogućnost za HIV-inficirane pacijente, već nudi i nove ideje za liječenje drugih poremećaja povezanih s poremećajima metabolizma masti.
|
|
|
|
Tesamorelin inhibira GSK-3 i smanjuje fosforilaciju tau proteina putem IGF-1
Tesamorelin je umjetno sintetizirani analog faktora oslobađanja hormona rasta (GHRH) koji može stimulirati lučenje hormona rasta (GH) iz prednje hipofize, čime utječe na razinu faktora rasta-1 (IGF-1) -sličnog inzulinu. Posljednjih godina istraživanja su otkrila da Tesamorelin može regulirati fosforilaciju tau proteina putem signalnih putova povezanih s IGF-1, donoseći novu nadu u liječenju neurodegenerativnih bolesti.
Karakteristike GSK-3 i njegov odnos s fosforilacijom tau proteina
Struktura i enzimske karakteristike GSK-3
Glikogen sintaza kinaza-3 (GSK-3) je serin/treonin protein kinaza koja je široko prisutna u stanicama. GSK-3 ima jedinstvene strukturne karakteristike i njegovo djelovanje regulirano je višestrukim čimbenicima. U mirovanju, GSK-3 ima određenu bazalnu aktivnost, a njegova se aktivnost dodatno pojačava kada se aktivira uzvodnim signalima. GSK-3 ima širok raspon supstrata i može fosforilirati različite proteine, sudjelujući u različitim signalnim putovima i fiziološkim procesima unutar stanica.
Fosforilacija tau proteina pomoću GSK-3
Tau protein je protein povezan s mikrotubulima koji uglavnom sudjeluje u sastavljanju i stabilnosti mikrotubula u neuronima. Postoji više fosforilacijskih mjesta na tau proteinu, a GSK-3 je jedna od glavnih kinaza koje kataliziraju fosforilaciju tau proteina. GSK-3 može specifično prepoznati i fosforilirati specifične serinske i treoninske ostatke tau proteina, kao što su Ser396, Thr231 itd. Pretjerana fosforilacija tau proteina može dovesti do smanjenja njegove sposobnosti vezanja na mikrotubule, poremećaja strukture mikrotubula, što zauzvrat utječe na transport materijala i normalnu funkciju neurona, što u konačnici dovodi do smrti neurona.
Uloga GSK-3 u neurodegenerativnim bolestima
Kod neurodegenerativnih bolesti kao što je AD, aktivnost GSK-3 je abnormalno povećana, što je usko povezano s prekomjernom fosforilacijom tau proteina i stvaranjem neurofibrilarnih čvorova. Istraživanja su pokazala da inhibicija aktivnosti GSK-3 može smanjiti razinu fosforilacije tau proteina, poboljšati patološke promjene neurona i odgoditi progresiju bolesti. Stoga je GSK-3 postao jedna od važnih meta za liječenje neurodegenerativnih bolesti.
Mehanizam Tesamorelina koji stimulira lučenje IGF-1
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Interakcija između Tesamorelina i GHRH receptora
Tesamorelin, kao analog GHRH-a, može se specifično vezati za GHRH receptore na površini stanica prednje hipofize. Ovo vezanje ima visok afinitet i specifičnost, slično interakciji između prirodnog GHRH i receptora. Kada se Tesamorelin veže na GHRH receptor, uzrokuje konformacijsku promjenu u receptoru, aktivirajući signalni put povezan s G proteinom unutar stanice.
Aktivacija unutarstaničnih signalnih putova
Nakon što se Tesamorelin veže za GHRH receptore, aktivirani G protein dalje aktivira adenilat ciklazu (AC), što dovodi do povećanja unutarstaničnih razina cikličkog adenozin monofosfata (cAMP). CAMP, kao drugi glasnik, aktivira protein kinazu A (PKA). PKA može fosforilirati različite ciljne proteine nizvodno, uključujući faktore transkripcije, čime potiče transkripciju i ekspresiju GH gena, što u konačnici dovodi do povećanja lučenja GH.
Indukcija sinteze IGF-1 putem GH
GH izlučen u krvotok djeluje na tkiva kao što je jetra, aktivirajući signalni put JAK-STAT unutar jetrenih stanica za promicanje transkripcije i ekspresije gena IGF-1. Nakon vezanja na GH receptore na površini jetrenih stanica, GH aktivira JAK kinaze povezane s receptorima, koje dalje fosforiliraju STAT proteine. Fosforilirani STAT proteini formiraju dimere, ulaze u jezgru, vežu se za promotorsku regiju gena IGF-1 i započinju sintezu i sekreciju IGF-1.
IGF-1 inhibira signalni put aktivnosti GSK-3
Aktivacija IGF-1 receptora
Nakon što se IGF-1 izluči u krvotok, veže se na IGF-1 receptor (IGF-1R) na površini ciljnih stanica. IGF-1R je receptor tirozin kinaze. Kada se IGF-1 veže za receptor, uzrokuje konformacijsku promjenu i aktivira aktivnost tirozin kinaze receptora. Aktivirani IGF-1R sam fosforilira i fosforilira nizvodne signalne molekule, kao što su proteini supstrata inzulinskog receptora (IRS).
Aktivacija signalnog puta PI3K Akt
Fosforilirani IRS proteini mogu regrutirati i aktivirati fosfatidilinozitol 3-kinazu (PI3K). PI3K katalizira stvaranje fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfata (PIP3) iz fosfatidilinozitol-4,5-difosfata (PIP2) na staničnoj membrani. PIP3, kao drugi glasnik, može regrutirati protein kinazu B (Akt) na staničnu membranu i aktivirati je. Aktivirani Akt ključna je molekula koja inhibira aktivnost GSK-3.
Inhibicijski učinak Akta na GSK-3
Akt može izravno fosforilirati specifične serinske ostatke (kao što je Ser9) GSK-3, a aktivnost fosforiliranog GSK-3 je inhibirana. Ovaj inhibitorni učinak sprječava GSK-3 da fosforilira supstrate kao što je tau protein, čime se smanjuju abnormalne razine fosforilacije tau proteina.
Učinak inhibicije aktivnosti GSK-3 na razine fosforilacije tau proteina
In vitro eksperimentalna istraživanja
In vitro pokusi na stanicama, istraživači su izložili neuronske stanice okolini Tesamorelina ili IGF-1 i zatim izmjerili razinu fosforilacije tau proteina. Rezultati su pokazali da je nakon tretmana s Tesamorelinom i IGF-1, aktivnost GSK-3 u neuronskim stanicama značajno smanjena, a razine fosforilacije tau proteina na više mjesta fosforilacije također su značajno smanjene. To ukazuje da Tesamorelin inhibira aktivnost GSK-3 putem signalnog puta IGF-1-Akt, učinkovito smanjujući fosforilaciju tau proteina.
Pokusna istraživanja na životinjama
U životinjskim modelima, kao što su transgenični AD mišji modeli, nakon tretmana s Tesamorelinom, razine IGF-1 u moždanom tkivu miša su porasle, aktivnost GSK-3 je bila inhibirana, a razine fosforilacije tau proteina smanjene. Istodobno, poboljšana je kognitivna funkcija miševa i smanjeno oštećenje neurona. Ovi eksperimentalni rezultati na životinjama dodatno potvrđuju učinkovitost Tesamorelinovog mehanizma inhibicije GSK-3 i smanjenja fosforilacije tau proteina putem IGF-1 in vivo.
FAQ
1. Pitanje: Ima li Tesamorelin potencijalnu primjenu za nakupljanje visceralnog masnog tkiva koje nije povezano s-HIV-om-? Koji su trenutni podaci?
Odgovor: Iako je FDA trenutno odobrila Tesamorelin samo za liječenje nakupljanja visceralnog masnog tkiva povezanog s HIV-om, provedene su male- studije koje istražuju njegove učinke na druge uzroke visceralne pretilosti (kao što je metabolički sindrom, ne-alkoholna masna bolest jetre). Preliminarni podaci sugeriraju da također može smanjiti visceralnu masnoću i poboljšati osjetljivost na inzulin, ali autoritativne institucije nisu priznale dugoročnu učinkovitost i sigurnost. Vrijedno je napomenuti da se njegov mehanizam djelovanja (analog hormona koji oslobađa-hormon rasta) teoretski odnosi na bilo koji uzrok prekomjernog nakupljanja visceralne masnoće, ali to se smatra "upotrebom izvan -oznake", a cijena liječenja iznimno je visoka (do preko 30 000 USD godišnje), što ograničava širenje povezanih istraživanja.
2. P: Postoje li neki posebni zahtjevi za mjesto ubrizgavanja Tesamorelina? Zašto se u kliničkoj praksi preporučuje abdominalna injekcija?
O: Klinička preporuka je ubrizgavanje pod kožu trbuha (izbjegavajući područje od 5 centimetara oko pupka), a to nije slučajan izbor. Rane farmakokinetičke studije otkrile su da je u usporedbi s injekcijom u bedro ili ruku, apsorpcija lijeka stabilnija, a učestalost lokalnih nuspojava (poput crvenila, otoka i otvrdnuća) nešto manja. To može biti povezano s opskrbom krvlju i karakteristikama gustoće tkiva potkožnog masnog tkiva u abdomenu. Osim toga, mjesto ubrizgavanja treba rotirati kako bi se izbjegla pothranjenost masti (atrofija ili hiperplazija), što je osobito važno za pacijente s HIV-om s abnormalnom raspodjelom masti.
3. P: Hoće li dugotrajna-uporaba Tesamorelina utjecati na ritam lučenja vlastitog hormona rasta (GH) ili dovesti do povratne inhibicije?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 godina).
4. Pitanje: Koji su specifični izazovi u sintezi Tesamorelina i čistoće polipeptida? Zašto je razvoj generičkih lijekova teži?
Odgovor: Tesamorelin je sintetski peptid koji se sastoji od 44 aminokiseline. Njegova proizvodnja nailazi na dvije rijetke poteškoće:
Problem stabilnosti: Peptidni lanac je sklon oksidaciji ili hidrolizi, posebno tirozin na 1. položaju i amidni C-terminal na 44. položaju. To zahtijeva izuzetno stroge uvjete za proizvodne procese (kao što je sinteza čvrste-faze, pročišćavanje i-sušenje zamrzavanjem).
Rizik od imunogenosti: Čak i manje pogreške u slijedu ili nečistoće (kao što su skraćeni peptidi) mogu potaknuti proizvodnju protutijela, potencijalno neutralizirajući endogeni GHRH ili smanjujući učinkovitost. Izvorni lijek kontrolira sadržaj nečistoća na<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Popularni tagovi: tesamorelin cas 218949-48-5, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuto, na prodaju