Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. jedan je od najiskusnijih proizvođača i dobavljača praha enklomifen citrata u Kini. Dobrodošli u veleprodajni rasuti visokokvalitetni prah enklomifen citrata za prodaju ovdje iz naše tvornice. Dobra usluga i razumna cijena su dostupni.
Enklomifen citrat u prahu, također poznat kao klomifen citrat, je organski spoj, CAS 7599-79-3, kemijska formula je C32H36ClNO8. Bijeli do gotovo bijeli čvrsti prah gorkog okusa. U testu toplinske stabilnosti pokazalo se da njegov bezvodni kristalni oblik ima početnu temperaturu razgradnje od 218 ± 3 stupnja C (određeno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom) i potrebno ga je obrađivati pod kontrolom temperature. Slabo topljiv u etanolu, kloroformu, triklorometanu i vodi, nije topiv u eteru. Topljivost u otopini fosfatnog pufera (pH 7,4) iznosi samo 0,12 mg/mL, dok u 0,1 N solnoj kiselini (pH 1,2) topivost raste na 52,3 mg/mL, što ukazuje na značajnu pH ovisnost njegove topljivosti. Uglavnom se koristi kao lijek protiv estrogena, a koristi se za liječenje ginekoloških bolesti kao što su funkcionalno krvarenje iz maternice, sindrom policističnih jajnika, menstrualni poremećaji i amenoreja izazvana lijekovima.
Naš proizvod
Enklomifen citrat COA
Enklomifen citrat u prahuje selektivni modulator estrogenskih receptora (SERM), čiji je aktivni sastojak E-izomer (trans struktura) klomifena. Ima čisti estrogenski antagonistički učinak i naširoko se koristi u liječenju muškog hipogonadizma. Njegova sinteza treba uzeti u obzir stereo selektivnost, kontrolu čistoće i industrijsku izvedivost. Sljedeće daje detaljnu analizu iz tri dimenzije: klasične više{4}}stupanjske metode sinteze, procesa optimizacije jednog otapala i tehnologije kontrole kristalne morfologije.
Klasična više{0}}stupanjska metoda sinteze: stereoselektivni put temeljen na reakciji Horner Wadsworth Emmons
1. Reakcijski mehanizam i priprema međusustava
Klasični sintetski put počinje s 4-hidroksiacetofenonom i N - (2-kloroetil)-dietilaminom i konstruira ciljnu molekulu kroz dvije ključne reakcije:
Korak 1: Sinteza fenol eter intermedijera
4-Hidroksiacetofenon prolazi reakciju nukleofilne supstitucije s N - (2-kloroetil) - dietilaminom u alkalnim uvjetima (kao što je K2CO3/DMF) kako bi proizveo 4-(2-dietilaminoetoksi) acetofenon. Reakciju je potrebno kontrolirati na temperaturi od 60-80 stupnjeva kako bi se izbjeglo stvaranje nusproizvoda, s prinosom od oko 85%.
Korak 2: Horner Wadsworth Emmons (HWE) reakcija
Međuprodukti fenolnog etera i dimetil klorid (benzil) fosfonat deprotoniraju se u THF preko NaH da bi se stvorili fosforilni karbanioni, koji se zatim podvrgavaju stereoselektivnoj adiciji s aldehidnim skupinama da bi se formirale E-olefinske strukture. Reakcija se mora provesti na niskoj temperaturi od -78 stupnjeva kako bi se suzbio nastanak Z-izomera, a konačni udio E-izomera može doseći preko 95%. Naknadna obrada se odvaja kromatografijom na stupcu, s ukupnim prinosom od približno 60-65%.
2. Optimizacija procesa i kontrola nečistoća
Izbor otapala:
THF, kao polarno ne-protonsko otapalo, može učinkovito otopiti reaktante i stabilizirati intermedijere negativnih iona ugljika. Alternativna otapala kao što je dioksan mogu dovesti do 30% smanjenja brzine reakcije.
Stereoskopski kontrolni mehanizam:
Učinak volumena fosforilnog reagensa potiče anion ugljika da napadne aldehidnu skupinu u trans konformaciji, a struktura E-izomera potvrđuje se praćenjem konstante spajanja dvostruke veze (J=15-16 Hz) pomoću ¹H NMR.
Izvor nečistoća:
Z-izomer (zuklomifen) je glavna nečistoća, a njegov sadržaj treba kontrolirati na<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Naši proizvodi
Proces optimizacije jednog otapala: učinkovita sinteza u diklormetanskom sustavu
1. Bodovi tehnoloških inovacija
Kao odgovor na složeni sustav otapala i zamorne probleme s post{0}}obradom klasične rute, metoda s jednim otapalom koristi diklorometan (DCM) kao reakcijski medij za postizanje sinteze u "jednoj posudi":
Uvjeti reakcije:
Pomiješajte 4-hidroksiacetofenon, fosforilni reagens i NaH u DCM-u, reagirajte na -40 stupnjeva 12 sati, generirajte negativne ione ugljika in situ i izravno ih dodajte, eliminirajući međukorak odvajanja.
Poboljšanje prinosa:
Metoda s jednim otapalom povećava ukupni prinos na 70-75%, što je 10-15 postotnih bodova više od klasičnog načina, dok se upotreba otapala smanjuje za 40%.
Kontrola čistoće:
Kontroliranjem temperature reakcije (-40 stupnjeva u odnosu na -78 stupnjeva klasične metode), sadržaj Z-izomera može se stabilizirati na<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Industrijska prilagodljivost
Zahtjevi za opremu:
Sustav DCM zahtijeva upotrebu reaktora-otpornog na eksploziju i opremljen je cirkulirajućim rashladnim sustavom niske-temperature. Početna investicija veća je za 15% od klasične rute, no dugoročni-trošak rada smanjen je za 20%.
Ekološke prednosti:
Stopa oporabe DCM-a može doseći 90%, značajno smanjujući emisije otpadnih tekućina u usporedbi sa sustavom THF (stopa oporabe od 75%), u skladu s načelima zelene kemije.
Provjera slučaja:
Farmaceutska tvrtka koristila je metodu s jednim otapalom za proizvodnju enklomifen citrata, pri čemu je prinos jedne serije povećan s 50 kg na 80 kg, a čistoća HPLC-a ostala je stabilna na preko 99,5%.
Tehnologija kontrole morfologije kristala: igličasti kristali i stabilnost procesa
1. Utjecaj morfologije kristala na formulacije
Postoje različiti kristalni oblici enklomifen citrata, među kojima igličasti kristal ima bolju fluidnost i kompresibilnost, pogodan za punjenje kapsula:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 stupnjeva), što zahtijeva dodavanje dodatnih pomoćnih sredstava za protok.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5, a kut mirovanja može se smanjiti ispod 35 stupnjeva, izravno ispunjavajući zahtjeve za punjenje kapsule.
2. Ključne točke upravljanja procesom
Provjera otapala: sustav etil acetat/voda skloniji je stvaranju igličastih kristala nego sustav aceton/voda, a vrijeme kristalizacije smanjeno je za 50% (s 24 sata na 12 sati).
Kontrola temperaturnog gradijenta: Usvajanje programirane metode hlađenja (od 25 stupnjeva do 5 stupnjeva) kako bi se izbjeglo lokalno superhlađenje koje uzrokuje distorziju kristala.
Provjera stabilnosti: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) korištena je da se potvrdi da su igličasti kristali amorfnog tipa tipa I i da nije došlo do transformacije kristala unutar 6 mjeseci u ubrzanom testu stabilnosti (40 stupnjeva /75% RH).
Kontrola kvalitete i standardi
1. Kritični atribut kvalitete (CQA)
Čistoća:
HPLC detekcija pokazuje da je sadržaj enklomifena veći ili jednak 99%, a Z-izomer je manji ili jednak 1%.
Oblik kristala:
Difrakcija X-zraka (XRD) potvrđuje da u tipu I nema kristalnog oblika.
Preostalo otapalo:
GC detekcija ostatka diklorometana Manje od ili jednako 600 ppm (ICH Q3C standard).
2. Metode analize
HPLC uvjeti:
Kolona C18 (4,6 × 150 mm, 5 μm), mobilna faza acetonitril/voda (60:40), valna duljina detekcije 254 nm.
XRD parametri:
Cu K zračenje, raspon skeniranja 5 stupnjeva -40 stupnjeva (2 θ), veličina koraka 0,02 stupnja.
Enklomifen citrat u prahu, kao selektivni modulator estrogenskih receptora (SERM), pokazuje kemijsku reaktivnost primarno u smislu fotoosjetljivosti, redoks svojstava, ponašanja pri toplinskom razlaganju i pH ovisne topljivosti.
Tristirenska jedinica (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) u molekuli ima konjugirani π - elektronski sustav i sklona je fotoizomerizaciji pod ultraljubičastim svjetlom (250-400 nm) zračenjem. Eksperimenti su pokazali da se njegov E-izomer može djelomično pretvoriti u Z-izomer (zuklomifen) pod svjetlom od 365 nm, što dovodi do smanjenja aktivnosti. Ova fotokemijska reakcija zahtijeva strogu zaštitu od svjetlosti. U industrijskoj proizvodnji, boce od jantarnog stakla trebale bi se koristiti za pakiranje i čuvati u tamnom okruženju na 4 stupnja kako bi se spriječilo stvaranje produkata fotodegradacije (kao što su fenolni derivati).
Struktura tercijarnog amina (- N (CH2CH3) 2) u molekuli daje joj redoks aktivnost. U prisutnosti jakih oksidansa kao što su vodikov peroksid i kalijev permanganat, tercijarni amini mogu se oksidirati u dušikove okside (R3N → O), praćeni prijenosom elektrona kako bi se stvorili intermedijeri slobodnih radikala. Na primjer, u otopini fosfatnog pufera pH 7,4, može se postići prinos dušikovog oksida od 15% unutar 30 minuta reakcijom 0,1 mM s 10 mM H2O2. Ova reakcija oksidacije može dovesti do deaktivacije lijeka, a formulaciji je potrebno dodati antioksidanse (kao što je vitamin C) kako bi se stabilizirala.
Mjerenjem diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), bezvodni kristalni oblik enklomifen citrata počinje se raspadati na 218 ± 3 stupnja, oslobađajući otrovne plinove kao što su CO, CO2 i NO. Proces razgradnje podijeljen je u dvije faze:
Razgradnja prvog reda (218-250 stupnjeva): djelomična dekarboksilacija citrata proizvodi intermedijarne enklomifenske slobodne radikale.
Secondary decomposition (>250 stupnjeva): Okvir stirena je slomljen, tvoreći male fragmente molekule kao što su fenol i klorobenzen.
Industrijsko sušenje zahtijeva kontrolu temperature na manje ili jednako 80 stupnjeva kako bi se izbjeglo toplinsko raspadanje. Ubrzani test stabilnosti (40 stupnjeva /75% RH) pokazao je smanjenje čistoće od<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Topivost se značajno mijenja s pH:
Kiseli uvjeti (pH 1,2, 0,1 N HCl): topljivost doseže 52,3 mg/mL, zbog protonacije citratnih iona (C6H ₅ O ₇³ ⁻) da nastane H3C6H ₅ O ₇, slabeći ionsku vezu s enklomifenom.
Neutralni uvjeti (pH 7,4, otopina fosfatnog pufera): Topljivost je samo 0,12 mg/mL, jer deprotonacija citratnih iona pojačava interakcije iona.
Ova ovisnost o pH dovodi do brzog oslobađanja u okruženju želučane kiseline, s bioraspoloživošću od 80%, dok je crijevna apsorpcija ograničena. U formulaciji treba koristiti tehnologiju enteričkog premaza kako bi se optimiziralo mjesto apsorpcije.
Njegov E-izomer održava konformacijsku stabilnost kroz učinak steričke smetnje. U tristirenskoj jedinici, atom klora (Cl) tvori van der Waalsove sile sa susjednim benzenskim prstenom, inhibirajući Z-izomerizaciju. X-kristalografija pokazuje da diedarski kut (C-C=C-C) E-izomera iznosi 165 stupnjeva, blizu ravninske konfiguracije, dok Z-izomer iznosi 35 stupnjeva. Ova tro{13}}dimenzionalna krutost čini ga manje sklonim izomerizaciji u krvi, s polu-životom do 10 sati.
Grupe karboksilne kiseline (- COOH) i tercijarni amini u molekuli enklomifen citrata mogu formirati kelate s dvovalentnim metalnim ionima (kao što su Ca²⁺, Mg²⁺). U simuliranim tjelesnim tekućinama (koje sadrže 1,5 mM Ca²⁺), njegova se topljivost smanjuje za 40%, što može utjecati na apsorpciju lijeka. Izbjegavajte korištenje punila koja sadrže kalcij/magnezij u formulaciji i prijeđite na neutralne pomoćne tvari kao što je mikrokristalna celuloza.
Stabilizacija svjetlosti: Dodavanje 0,1% titan dioksida (TiO2) kao UV apsorbera produljuje polu-život fotorazgradnje s 2 sata na 24 sata.
Zaštita od oksidacije: Dodajte 0,05% propil galata (PG) u formulu kapsule kako biste smanjili stvaranje dušikovih oksida za 90%.
Podešavanje pH: Puferski sustav natrij dihidrogen fosfata limunske kiseline (pH 4,5) koristi se za uravnoteženje topljivosti i stabilnosti.
Kemijska reaktivnostenklomifen citrat u prahuodređen je njegovom molekularnom strukturom i potrebno ga je kontrolirati mjerama kao što su izbjegavanje svjetlosti, kontroliranje temperature, podešavanje pH vrijednosti i dodavanje stabilizatora. Buduća istraživanja mogu se usredotočiti na razvoj stabilnijih kristalnih oblika (kao što je eutektik) ili novih derivata kako bi se dodatno poboljšala njihova kemijska stabilnost.
Popularni tagovi: enklomifen citrat u prahu, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupnja, cijena, rasuto, za prodaju