Anastrozol u prahu CAS 120511-73-1

Indiciran je za žene u postmenopauzi koje pate od uznapredovalog karcinoma dojke otpornog na tamoksifen ili alternativne anti{0}}estrogenske intervencije. Za subjekte koji pokazuju negativan status estrogenskog receptora, primjena se također može razmotriti pod uvjetom da pokazuju povoljnu kliničku povratnu informaciju o tamoksifenu. Ovaj agens daje istaknutu terapijsku učinkovitost kod pojedinaca koji pate od regionalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, sposoban je produžiti preživljenje-bez relapsa i poboljšati kliničke ishode.

Ovaj terapijski modalitet indiciran je za žene u postmenopauzi koje pate od progresivnog karcinoma dojke koji ne uspijeva učinkovito klinički liječiti nakon tamoksifena ili drugih klasičnih anti{0}}estrogenskih terapijskih intervencija. Za subjekte identificirane s negativnim biomarkerima estrogenskih receptora u osnovnim pregledima, klinička primjena se također može razmatrati ako dobiju zadovoljavajuće terapijske povratne informacije od liječenja tamoksifenom.

Ovo sredstvo daje izvanredne terapijske rezultate među oboljelima od regionalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke. Racionalno uzimanje lijekova učinkovito zaustavlja napredovanje neoplastike, sprječava pogoršanje lezije i obuzdava diseminaciju malignih stanica. Može produžiti preživljenje-bez relapsa, smanjiti rizik od ponovne neoplazme i poboljšati dugoročne-kliničke izglede, ublažiti manifestacije-povezane s malignom bolešću i poboljšati holističko životno blagostanje oboljelih.

Modulira aberantne intracelularne signalne kaskade, suzbija patološku angiogenezu unutar tumorske strome i smanjuje invazivnu sklonost displastičnog epitela. Režim ublažava paraneoplastične sindrome, smanjuje ovisnost o palijativnim simptomatskim intervencijama i stabilizira sustavnu homeostazu. Također ublažava upornu asteniju i upalne poremećaje potaknute tumorskim metabolizmom, olakšavajući održivu fizičku funkcionalnost i potičući poboljšanu psihosocijalnu prilagodbu usred dugotrajnog antineoplastičnog liječenja.

Služeći kao adjuvantno terapijsko sredstvo za ranu -fazu karcinoma dojke s pozitivnim statusom estrogenskih receptora u žena u postmenopauzi, može zamijeniti tamoksifen ili primijeniti sekvencijalne režime liječenja. Tipični režim uključuje početnu primjenu tamoksifena tijekom 2 do 3 godine, nakon čega slijedi intervencija anastrozolom. Peto-godišnji adjuvantni tijek liječenja može značajno smanjiti morbiditet kontralateralnih neoplazmi dojke i ublažiti rizik od udaljenih metastaza, osobito za visoko-rizične skupine s lezijama pozitivnim na limfne čvorove.

On potiskuje perifernu aromatizaciju androstenediona nadbubrežne žlijezde, obuzdavajući biosintezu endogenog estrina unutar masnog matriksa i tumorskog mikrookruženja, čime blokira hormonski-proliferativno signaliziranje neoplastičnih parenhimskih stanica. Za razliku od selektivnih modulatora estrogenskih receptora, nedostaje mu djelomična agonistička bioaktivnost prema tkivima endometrija, smanjujući latentnu opasnost od intrauterinih hiperplastičnih aberacija do kojih dolazi tijekom dugo-endokrinih intervencija. Klinički, obuzdava mikrometastatske uspavane lezije koje ostaju nakon kurativne resekcije i ometa epitelni-mezenhimalni prijelaz što potiče tumorsku invazivnost.

Za subjekte koji pokazuju srednje histološko ocjenjivanje i povišene Ki{1}}67 indekse označavanja, sekvencijalna endokrina strategija daje superiorne udaljene krajnje točke-bez bolesti u usporedbi s kontinuiranom monoterapijom tamoksifenom. Sredstvo ublažava kaskade onkogenih transkripta aktiviranih steroidnim ligandima i sprječava parakrinu stimulaciju-posredovanu stromalnim fibroblastima održavajući neoplastičnu održivost. Iako su popraćeni mišićno-koštanom slabošću i slabljenjem mineralne gustoće kao prevladavajućim neželjenim reakcijama, prilagođeni dodatni protokoli za zaštitu kostiju mogu se suprotstaviti prekomjernoj aktivaciji osteoklasta.

Donosi opipljive prednosti osobama koje ne podnose vazomotorne smetnje-prouzročene tamoksifenom ili tromboembolijske predispozicije, optimizirajući trajno pridržavanje lijekova tijekom produljenih ciklusa adjuvanta. Stratificirano profiliranje biomarkera pomaže u probiru prihvatljivih primatelja, isključujući kliconoše koji posjeduju fenotipove intrinzične endokrine rezistencije kako bi se izbjegla beskorisna izloženost antineoplasticima i neopravdano negativno toksično opterećenje.

Definicija visoko{0}}rizične populacije:
Uključuje bolesnike s obiteljskom genetskom poviješću, mutacijom BRCA gena, atipičnom hiperplazijom dojke ili prethodnom poviješću raka dojke. Rizik od raka dojke u ovim populacijama znatno je veći nego u općoj populaciji.
Dokazi o preventivnom liječenju:
Klinička ispitivanja pokazuju da dugotrajna-uporaba anastrozola može smanjiti stopu incidencije raka dojke u visoko{1}}rizičnoj populaciji.

Na primjer, u ispitivanju IBIS-II, anastrozol je smanjio rizik od raka dojke za 53%, a nuspojave su se mogle kontrolirati.
Procjena rizika i koristi:
Iako preventivno liječenje može smanjiti rizik od bolesti, potrebno je strogo procijeniti rizike i koristi lijekova. Na primjer, dugotrajna -uporaba može povećati rizik od osteoporoze i prijeloma, stoga je potrebno kombinirati praćenje gustoće kostiju s preventivnim mjerama kao što su dodaci kalcija i vitamin D.

Definicija visoko{0}}rizičnih skupina: Ova populacija obuhvaća pojedince s nasljednom obiteljskom predispozicijom, BRCA genetskim aberacijama, atipičnom hiperplazijom dojke ili prethodnom medicinskom dokumentacijom o karcinomu dojke. Takve osjetljive skupine pokazuju izrazito povećanu osjetljivost na maligne bolesti u usporedbi s običnim stanovništvom. Dokazi o profilaktičkoj intervenciji: klinička ispitivanja potvrdila su da produljena primjena anastrozola može smanjiti morbiditet karcinoma dojke među visoko-kohortama rizika.

Na primjer, kliničko ispitivanje IBIS-II pokazalo je da intervencija anastrozolom smanjuje osjetljivost na karcinom dojke za 53%, pri čemu sve nuspojave ostaju klinički podnošljive. Procjena rizika i koristi: Usprkos profilaktičkoj učinkovitosti farmaceutske intervencije u smanjenju obolijevanja od zloćudnih bolesti, prije kliničke primjene neophodna je rigorozna medikamentozna procjena rizika{3}}korist. Dugotrajno-liječenje može povećati prevalenciju osteopenije i prijeloma kostiju. Sukladno tome, redovito određivanje mineralne gustoće kostiju, uz dodatnu profilaksu uključujući kalcij.

1) Sinteza , , ′, ′-tetrametil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-benzendiacetonitrila

Napunite tikvicu s tri grla od 2000 mL s 25 g anastrozol bromo-intermedijera i 200 mL DMF-a. Miješajte smjesu na sobnoj temperaturi dok ne nastane prozirna otopina. Održavajte temperaturu sustava unutar 25-30 stupnjeva, zatim unesite 9 g natrijevog 1,2,4-triazolata. Nastavite miješati kako biste nastavili s transformacijom; HPLC analiza je usvojena za praćenje krajnje točke reakcije. Kada reakcija završi, ulijte 250 mL 0,2 mol/L razrijeđene kiseline i 500 mL toluena, nakon čega slijedi miješanje kako bi se olakšalo odvajanje faza.

Organsku fazu dvaput tretirati sa 100ml i 100ml 0,2mol/L razrijeđene klorovodične kiseline, spojiti razrijeđenu kiselinsku fazu, organsku fazu dvaput tretirati sa 100ml i 100ml 0,2mol/L razrijeđene klorovodične kiseline, spojiti razrijeđenu kiselinsku fazu, isprati jednom s 200ml toluena, spojiti toluensku fazu, isprati dva puta s 300 ml i 200 ml 2N klorovodične kiseline, spojiti kiselu fazu, dodati natrijev karbonat u kiselu fazu, namjestiti pH na 6-7, miješati da kristalizira i smanjiti na 0. Inkubirati na stupnju 2 sata, filtrirati i isprati hladnom vodom kako bi se dobilo 15,2 g sirovog Anatrazola s masenim prinosom od 60,8%;

2) Pročišćavanje Anatrazola:

Dodajte 15 g sirovog anastrozola u miješano otapalo koje se sastoji od 30 mL izopropanola i 30 mL pročišćene vode. Nastavite neprestano miješati i postupno zagrijavajte suspenziju na 40-45 stupnjeva dok se čvrsta sirovina potpuno ne otopi. Nakon toga u homogenu otopinu unesite 0,075 g aktivnog ugljena, nastavite miješati 15 minuta radi obezbojenja i adsorpcije nečistoća, nakon čega slijedi vruća filtracija kako bi se uklonili ostaci ugljena.

Polako dodajte 120 mL vode kap po kap u dobiveni filtrat uz miješanje kako biste izazvali kristalizaciju. Nakon toga ohladite sustav na 0 stupnjeva i nastavite miješati 2 sata kako biste dovršili rast kristala. Sakupite krutine filtracijom, temeljito isperite hladnom vodom i na kraju dobijete 14,3 g pročišćenog anastrozola s masenim prinosom od 95,3%.

1) U stakleni reaktor uzastopno napunite 30 g 5-bromometil- , , ′, ′-tetrametil-1,3-fenilendiamina, zajedno s 30 g 4-amino-1,2,4-triazola i 80 mL acetonitrila. Započnite kontinuirano miješanje i postupno podižite temperaturu kako biste održali stanje refluksa otapala. Reakcijska smjesa je držana pod refluksom 12 sati kako bi se osigurala dovoljna konverzija sirovina. Po završetku reakcije prestanite zagrijavati i polako ohladite reakcijski sustav. Smjesa se održava na 0 stupnjeva 8 sati uz miješanje kako bi se omogućilo potpuno taloženje kristala.

2) Redom dodajte 30 g međuprodukta I30g, 225 ml bezvodnog metanola, 2 ml pročišćene vode i 2 g bakrenog sulfata u stakleni reaktor. Promiješajte i kap po kap dodajte 24,0 g koncentrirane sumporne kiseline. Nakon miješanja zagrijavajte dok se ne postigne refluks. Polako dodajte 12,0 g natrijeva azida, dovršite dodavanje i nastavite reakciju refluksa 1 sat. Filtrirajte reakcijsku otopinu dok je vruća, odbacite ostatak filtra, smanjite tlak i koncentrirajte filtrat na 0,5 puta izvorni volumen, ohladite i kristalizirajte, filtrirajte krutinu, a zatim namjestite pH otopine zasićenom otopinom kalijevog karbonata na pH vrijednost od 8,0-9,0.

Ekstrahirajte dva puta s diklorometanom, svaki put sa 75 ml, spojite organske slojeve i dva puta isperite organske slojeve pročišćenom vodom, svaki put sa 75 ml. Osušiti bezvodni natrijev sulfat, koncentrirati filtrat pod sniženim tlakom sve dok diklorometan ne prestane kapati, ohladiti i očvrsnuti ostatak. Osušiti, dobiti 18,04 g sirovog anatrazola (pojedinačna nečistoća manja od 0,1%, ukupna nečistoća manja od 0,3%), s prinosom od 79,8%.

3) 150 ml izopropanola i 15 g sirovog anastrozola dodano je u stakleni reaktor, zagrijano i refluksirano. Nakon što je krutina potpuno otopljena, dodano je 0,75 g medicinskog ugljena za refluksiranje i obezbojenje tijekom 1 sata. Ljekoviti ugljen je uklonjen filtracijom. Filtrat je postavljen na 0 stupnjeva i kristaliziran više od 48 sati. Nakon filtracije, osušen je pod sniženim tlakom na 60 stupnjeva kako bi se dobilo 12,3 g rafiniranog anastrozola s prinosom od 82,0%. Izomer nije detektiran, s čistoćom od 99,84%.