Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. jedan je od najiskusnijih proizvođača i dobavljača imatiniba cas 152459-95-5 u Kini. Dobro došli u veleprodaju visokokvalitetnog imatiniba cas 152459-95-5 za prodaju ovdje iz naše tvornice. Dobra usluga i razumna cijena su dostupni.
Imatinib, također poznat kao mezilat, inhibitor je male molekule protein kinaze, posebno inhibitor tirozin kinaze, koji ima sposobnost blokiranja jedne ili više protein kinaza. To je bijeli kristalni prah, CAS 152459-95-5, molekulske formule C29H31N7O, dok je kemijska formula mezilata C30H35N7O4S, što je njegov metansulfonatni oblik soli. I in vitro i in vivo, snažno inhibira aktivnost ABL tirozin kinaze, posebno potiskujući ekspresiju ABL i proliferaciju BCR-ABL stanica.
|
|
|
|
Kemijska formula |
C29H31N7O |
|
Točna misa |
493 |
|
Molekulska težina |
494 |
|
m/z |
493 (100.0%), 494 (31.4%), 495 (2.7%), 494 (2.6%), 495 (2.0%) |
|
Elementarna analiza |
C, 70.56; H, 6.33; N, 19.86; O, 3.24 |
Osim toga, također može inhibirati tirozin kinaze receptora čimbenika rasta -iz trombocita (PDGF) i faktora matičnih stanica (SCF), potiskujući tako biokemijske reakcije posredovane tim čimbenicima. Ima učinke i funkcije inhibicije tirozin kinaze, inhibicije stanične proliferacije, inhibicije rasta tumora, produljenja preživljenja i poboljšanja kvalitete života pacijenata. Može blokirati ključne korake u signalnom putu, čime inhibira proliferaciju stanica. Inhibicija stanične proliferacije ometanjem aktivnosti regulacijskih čimbenika staničnog ciklusa radi postizanja terapijskih ciljeva. Završni lijek ovog proizvoda može selektivno inhibirati funkciju specifičnih proteina, kontrolirajući tako rast tumorskih stanica. Ovaj je proizvod samo za laboratorijsku uporabu i strogo je zabranjen za bilo koje druge svrhe.
Imatinib, također poznat kao imatinb mezilat, važan je anti{0}}tumorski lijek koji igra ključnu ulogu u liječenju leukemije. Kao novi inhibitor protein tirozin kinaze, može specifično blokirati transdukciju signala u stanicama leukemije, čime se postižu terapijski ciljevi.
CML je rak koji utječe na stvaranje krvnih stanica koštane srži, karakteriziran abnormalnim porastom bijelih krvnih stanica u koštanoj srži. To je često korištena prva linija liječenja CML-a, uglavnom inhibicijom aktivnosti tirozin kinaze BCR-ABL fuzijskog proteina.
Fuzijski protein BCR-ABL proizvodi se abnormalnostima Philadelphia kromosoma i igra ključnu ulogu u patogenezi CML-a. Imatinb se može vezati na BCR-ABL kinaznu domenu, blokirati njegovu aktivnost tirozin kinaze, spriječiti trajnu aktivaciju prijenosa signala i tako inhibirati rast i diobu malignih stanica.
U liječenju pozitivne akutne limfoblastične leukemije (ALL)
Ima i određene terapeutske učinke. Posebno za refraktorne ALL pacijente koji nose specifične fuzijske gene, kao što je RCSD1-ABL1 fuzijski gen, imatinb može inhibirati aktivnost BCR-ABL kinaze, smanjiti proliferaciju i preživljavanje pozitivnih ALL stanica, čime se poboljšava napredovanje bolesti i prognoza pacijenata.
Postoje izvješća o slučajevima koja pokazuju da primjena monoterapije imatinbom može pružiti djelomično olakšanje pacijentima s refraktornim ALL-om, stvarajući mogućnosti za naknadno liječenje. Osim toga, imatinb se također može koristiti u kombinaciji s drugim metodama liječenja, kao što je T-stanična terapija kimernim antigenskim receptorom (CAR-T), kako bi se poboljšala terapijska učinkovitost.
Također ima određenu primjenjivu vrijednost. GIST je tumor koji potječe iz mezenhimalnog tkiva gastrointestinalnog trakta, a imatinb se može koristiti kao prva-linija liječenja GIST-a. Smanjuje proliferaciju i preživljavanje tumorskih stanica inhibicijom aktivnosti dviju tirozin kinaza, KIT i PDGFRA, čime kontrolira veličinu tumora i odgađa progresiju bolesti. Imatinb je učinkovita opcija liječenja za maligne GIST pacijente koji se ne mogu podvrgnuti kirurškoj resekciji ili su već razvili udaljene metastaze.
Međutim, vrijedno je napomenuti da imatinb također može izazvati neke nuspojave u liječenju leukemije. Uobičajene nuspojave uključuju mučninu, povraćanje, proljev, osip, umor, itd. Osim toga, imatinb također može uzrokovati supresiju koštane srži, što dovodi do smanjenja bijelih krvnih stanica i trombocita. Stoga se prije primjene imatinba savjetuje konzultirati liječnika i pridržavati se njegovih uputa za uzimanje lijeka. Istodobno, bolesnike treba redovito podvrgavati hematološkom, molekularnom i citogenetskom praćenju kako bi se na vrijeme procijenila učinkovitost liječenja i otkrile potencijalne nuspojave.
Osim toga, s -dubinskim istraživanjem leukemije i njezinog liječenja, primjena imatinba neprestano se proširuje i optimizira. Na primjer, znanstvenici razvijaju nove inhibitore tirozin kinaze (TKI) kako bi prevladali rezistenciju na imatinb i optimizirali učinkovitost liječenja. U isto vrijeme, kombinirana uporaba različitih vrsta TKI ili drugih lijekova protiv raka također može poboljšati učinkovitost liječenja i odgoditi pojavu rezistencije na lijekove. Osim toga, postupno postaju moguće personalizirane strategije liječenja. Analizom spektra genskih mutacija pacijenta i karakteristika metabolizma lijeka, liječnici mogu prilagoditi najprikladniji plan liječenja za svakog pacijenta.
Primjena kod Dermatofibrosarcoma Protuberans (DFSP)
Imatinib je važan ciljani lijek za liječenje dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). Njegove temeljne indikacije uključuju pacijente s neoperabilnim, rekurentnim ili metastatskim DFSP-om, osobito one koji nisu podobni za operaciju zbog velike veličine tumora, invazije kritičnih struktura ili visokog rizika od kozmetičkog ili funkcionalnog oštećenja. Kliničke studije su pokazale da liječenje imatinibom u dnevnoj dozi od 400-800 mg može postići djelomični odgovor tumora ili stabilizaciju bolesti u nekih bolesnika, bez značajne razlike u učinkovitosti između dviju razina doza.
Osim toga, može se koristiti kao neoadjuvantna terapija prije operacije za smanjenje volumena tumora, čime se stvaraju kirurške mogućnosti za pacijente koji su u početku bili neresektabilni. Treba napomenuti da se imatinib mora primjenjivati pod nadzorom liječnika, a tijekom liječenja treba pratiti nuspojave. Njegova uporaba značajno je poboljšala prognozu pacijenata s uznapredovalim DFSP-om i postala je ključni terapijski modalitet izvan operacije.
Imatinib, također poznat kao Gleevec, važan je anti{0}}tumorski lijek koji se prvenstveno koristi za liječenje kronične mijeloične leukemije (CML) i određenih tipova akutne limfoblastične leukemije (ALL). Komercijalni put sinteze uključuje više složenih kemijskih koraka. Slijedi detaljan pregled koraka sinteze, ali zbog ograničenja prostora, specifične kemijske jednadžbe samo će ilustrirati ključne korake.
Pregled komercijalne sintezne rute Gleeveca
Sinteza gleeveca obično počinje od specifičnih početnih materijala, prolazi kroz sintezu i transformaciju više međuproizvoda i konačno dobiva ciljni proizvod. Slijedi kratak opis tipičnog puta sinteze i njegovih ključnih koraka:
► Odabir polaznih materijala i preliminarne reakcije
Dijagram kemijske jednadžbe (uzimajući acetilaceton kao primjer):
4-metil-3-nitroanilin+acetilaceton+bazno katalizirani → derivati nitroanilina
Polazni materijali:
Uobičajeni početni materijali uključuju 4-metil-3-nitroanilin, 3-acetilpiridin, N,N-dimetilformamid formaldehid, itd. Različiti putovi sinteze mogu odabrati različite polazne materijale.
Preliminarna reakcija:
Uzimajući 4-metil-3-nitroanilin kao primjer, on može prvo proći kroz reakciju kondenzacije i reagirati s odgovarajućim karbonilnim spojevima (kao što je acetilaceton) da bi se proizveli derivati nitroanilina. Ovaj korak može uključivati alkalnu katalizu, kao što je korištenje kalijevog karbonata ili natrijevog hidroksida.
► Reakcija redukcije
Dijagram kemijske jednadžbe: derivat nitroanilina+željezni prah/HCl+redukcija → derivat aminonilina
Cilj:
Reducirati nitro u amino, što je jedan od ključnih koraka u sintezi Gleeveca.
Uvjeti reakcije:
Obično se provodi u prisutnosti metalnih katalizatora poput željeznog praha, kositrenog klorida ili platinastog ugljika, koristeći kiseli ili alkalni medij.
► Reakcija zvona
Dijagram kemijske jednadžbe (uzimajući hipotetski međuprodukt kao primjer): derivat aminoanilina + odgovarajući karbonilni spoj + ciklizacija → intermedijer pirimidinskog prstena
Svrha:
Za stvaranje pirimidinskog prstena, koji je središnji dio molekularne strukture Gleeveca.
Uvjeti reakcije:
Obično je potrebno zagrijavanje i odgovarajući katalizatori kao što su sumporna ili fosforna kiselina.
► Reakcija aciliranja
Dijagram kemijske jednadžbe: intermedijer pirimidinskog prstena+acil klorid+bazna kataliza → intermedijer acilacije
Cilj:
Za uvođenje acilnih skupina na pirimidinski prsten u pripremi za sljedeće reakcije.
Uvjeti reakcije:
Koristite acil klorid ili anhidrid u alkalnim uvjetima.
► Reakcije kondenzacije i supstitucije
Shema kemijske jednadžbe: Intermedijer acilacije+N-metilpiperazin+kondenzacija/supstitucija → Gleevec kostur
Cilj:
Za kondenzaciju aciliranih intermedijera s aminskim spojevima kao što je N-metilpiperazin i izvođenje reakcija supstitucije na odgovarajućim pozicijama kako bi se formirala skeletna struktura Gleeveca.
Uvjeti reakcije:
Obično se zagrijava u otapalu, može biti potreban katalizator.
► Reakcija stvaranja soli
Dijagram kemijske jednadžbe: Gleevec kostur+metansulfonska kiselina+stvaranje soli → Gleevec metansulfonat
Cilj:
Pretvoriti skeletnu strukturu Gleeveca u njegov metansulfonatni oblik, odnosno Gleevec metansulfonat, koji je klinički korišten oblik.
Uvjeti reakcije:
Provedeno reakcijom kiseline-baze u prisutnosti metansulfonske kiseline.
Metoda sintezeimatinib.
Metoda sinteze koristi 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-aminofenil] benzamid kao sirovinu i dodatak cijanamida da bi se dobio međuprodukt 4-hidroksimetil-N-(3-gvanidino-4-metilfenil)benzamid (II). Međuprodukt (II) se kondenzira s 3-(3-dimetilaminopropinil) piridinom da se dobije međuprodukt 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid (III). Međuprodukt (III) reagira sa supstituiranim benzensulfonil kloridom kako bi se dobio međuprodukt 4-[supstituirani benzensulfonil metil]-N-[4-metil-3-[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid. Na kraju, međuprodukt (IV) reagira s metil piperazinom da bi se dobio Gleevec (V). Ovaj put ima jednostavan proces, blage uvjete, visoku čistoću proizvoda, visok prinos, niske troškove i pogodan je za industrijsku proizvodnju
Detaljni koraci i kemijske jednadžbe za sintezu Gleeveca
Sirovina: 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-aminofenil]benzamid
Reagens: monocianamid
Uvjeti: Obično se odgovarajuća količina kiseline (kao što je klorovodična kiselina) dodaje kao katalizator u vodenu otopinu i zagrijava do odgovarajuće temperature (kao što je 60-80 stupnjeva C) za reakciju.
Opis reakcije: U ovom koraku, amino skupina 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-aminofenil]benzamida podliježe reakciji adicije s cijanidnom skupinom cijanamida, tvoreći gvanidinsku skupinu.
Kemijska jednadžba:
4-Hidroksimetil-N-[4-metil-3-aminofenil] benzamid+melamin → 4-hidroksimetil-N-(3-gvanidino-4-metilfenil) benzamid+voda
Sirovina: 4-hidroksimetil-N-(3-Gvanidino-4-metilfenil) benzamid (Intermedijer II)
Reagens: 3-(3-dimetilamino-alil)piridin
Uvjet: dodajte odgovarajuću bazu (kao što je trietilamin) kao katalizator u inertnom otapalu (kao što je N, N-dimetilformamid DMF) i zagrijte reakcijsku smjesu pod refluksom.
Opis reakcije: gvanidinska skupina međuprodukta II prolazi kroz reakciju kondenzacije s alilnom skupinom 3-(3-dimetilamino-alil) piridina kako bi se formirao pirimidinski prsten.
Kemijska jednadžba: 4-hidroksimetil-N-(3-gvanidino-4-metilfenil) benzamid+3-(3-dimetilaminopropinil)piridin → 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid + nusproizvod
Napomena: nus{0}}proizvodi mogu uključivati dimetilamin, vodu itd., ovisno o uvjetima reakcije i izboru katalizatora.
Sirovina: 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid (intermedijer III)
Reagens: supstituirani benzensulfonil klorid (kao što je 4-klorobenzensulfonil klorid)
Uvjeti: Dodajte odgovarajuću količinu baze (kao što je trietilamin ili piridin) kao sredstvo za vezivanje kiseline u inertnom otapalu (kao što je diklormetan), kontrolirajte reakcijsku temperaturu u kupelji s ledenom soli i postupno povisite temperaturu do sobne temperature ili malo više.
Opis reakcije: Hidroksimetilna skupina međuprodukta III prolazi reakciju supstitucije sa sulfonil kloridnom skupinom supstituiranog benzensulfonil klorida, tvoreći metil sulfonatnu skupinu.
Kemijska jednadžba: 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid+supstituirani benzensulfonil klorid → 4-[supstituirani metil benzensulfonske kiseline ester]-N-[4-metil-3-[4-(3-piridin)-2-pirimidin]amino]fenil]benzamid+klorovodik
Sirovina: 4-[supstituirani metil ester benzensulfonske kiseline]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid (intermedijer IV)
Reagens: metilpiperazin
Uvjeti: Zagrijte i refluksirajte reakcijsku smjesu u prikladnom otapalu (kao što je etanol ili izopropanol), uz dodavanje male količine kiseline (kao što je klorovodična kiselina) za katalizu.
Opis reakcije: Skupina metil estera sulfonske kiseline intermedijera IV hidrolizira se pod kiselim uvjetima kako bi nastala skupina sulfonske kiseline, koja zatim prolazi reakciju stvaranja soli s amino skupinom metil piperazina kako bi se dobio Gleevec.
Kemijska jednadžba: 4-[supstituirani benzensulfonat metil ester]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid+metilpiperazin+kiselinski katalizator → Gleevec sol+metanol+nusprodukt
Prednosti odImatinibMetoda sinteze
Uvjeti blage reakcije
Tijekom cijelog procesa sinteze, većina reakcija se provodi pod relativno blagim uvjetima, kao što je sobna temperatura do umjerenog temperaturnog raspona, bez potrebe za uvjetima ekstremno visoke temperature ili visokog tlaka. Ovo nije samo korisno za kontrolu procesa reakcije i smanjenje stvaranja nus-proizvoda, nego također pomaže u zaštiti stabilnosti reaktanata i intermedijera.
Proizvodi visoke čistoće
Preciznim koracima sinteze i odgovarajućim metodama pročišćavanja kao što su kristalizacija, rekristalizacija, kromatografija na stupcu itd. mogu se dobiti proizvodi visoke -čistoće. Proizvodi visoke čistoće ključni su za učinkovitost i sigurnost lijekova.
Fleksibilnost
Ovaj sintetski put ima određeni stupanj fleksibilnosti i može se prikladno prilagoditi prema zahtjevima tržišta i opsegu proizvodnje. Na primjer, derivati Gleeveca s različitim supstituentima mogu se sintetizirati promjenom vrste supstituiranog benzensulfonil klorida kako bi se zadovoljile različite terapeutske potrebe.
Farmakološki učinci:
Ovaj proizvod je derivat fenilalanina i pripada novom inhibitoru tirozin kinaze. Oko 95% pacijenata s kroničnom mijeloičnom leukemijom (CML) imaju pozitivan pH kromosom, što znači da je onkogen ABL na kromosomu 9 ektopičan u odnosu na segment onkogena na kromosomu 22 koji se naziva područje grupiranja prijelomne točke (BCR). Dva se gena rekombiniraju kako bi proizveli fuzijski protein p-210, koji ima veću aktivnost tirozin kinaze u usporedbi s normalnim C-ABL proteinom p-150 i može stimulirati proliferaciju leukocita, što dovodi do leukemije. Ovaj proizvod snažno inhibira aktivnost ABL tirozin kinaze i in vitro i in vivo, posebno potiskujući ekspresiju ABL i proliferaciju BCR-ABL stanica, što ga čini prikladnim za liječenje KML-a. Osim toga, ovaj proizvod također može inhibirati tirozin kinaze receptora faktora rasta trombocita (PDGF) i faktora matičnih stanica (SCF), te može inhibirati biokemijske reakcije posredovane PDGF i SCF, ali ne utječe na prijenos signala drugih stimulirajućih faktora kao što je epidermalni faktor rasta.
Interakcije lijekova
► Lijekovi koji mogu promijeniti koncentraciju Gleeveca u plazmi
Inhibitor CYP3A4: Nakon uzimanja jedne doze inhibitora ketokonazola (CYP3A4) u zdravih ispitanika, izloženost lijeku Gleevecu značajno se povećala (srednja maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i površina ispod Gleevecove krivulje (AUC) porasle su za 26% odnosno 40%). Nema iskustva o istodobnoj primjeni s drugim inhibitorima CYP3A4 kao što su itrakonazol, eritromicin i klaritromicin.
Induktor CYP3A4: Nakon što su zdravi dobrovoljci uzeli rifampicin, klirens Gleeveca povećao se 3,8 puta (90% interval pouzdanosti=3.5-4.3 puta), ali su se Cmax, AUC (0-24) i AUC (0-8) smanjili za 54%, 68%, odnosno 74%. U kliničkim je studijama utvrđeno da istodobna primjena fenitoina dovodi do smanjenja koncentracije Gleeveca u plazmi, što rezultira smanjenom djelotvornošću. Slični rezultati primijećeni su kod bolesnika s malignim gliomom liječenih enzimima induciranim antiepileptičkim deusom (EIAE) kao što su karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfofenitoin, fenobarbital i fenobarbital. U usporedbi s uzimanjem EIAED-a u različito vrijeme, AUC Gleeveca smanjio se na 73%. Drugi induktori CYP3A4 kao što su deksametazon, ketamin, fenobarbital i dr. mogu imati slične probleme, stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu Gleeveca i induktora CYP3A4. U dvije objavljene studije, kombinacija formulacija Gleeveca i ekstrakta gospine trave rezultirala je smanjenjem AUC proizvoda od 30-32%.
► Imatinibmesilat mijenja koncentracije sljedećih lijekova u plazmi
Povećao je prosječni Cmax i AUC simvastatina (supstrat CYP3A4) za 2 puta, odnosno 3,5 puta. Treba napomenuti da Gleevec povećava koncentraciju u plazmi drugih lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4, kao što su benzodiazepini, dihidropiridin, antagonisti kalcijevih kanala i drugi inhibitori HMG CoA reduktaze. Stoga je potreban oprez pri istodobnom uzimanju i ovog lijeka i supstrata CYP3A4 s uskim prozorima liječenja (kao što su ciklosporin i pembrozil).
U koncentracijama sličnim onima koje inhibiraju aktivnost CYP3A4, također može inhibirati aktivnost CYP2D6 in vitro. Stoga, kada se uzima istovremeno s Gleevec mezilatom, može povećati izloženost sustava supstratima CYP2D6. Iako nisu provedena posebna istraživanja, preporučuje se oprez.
Također može inhibirati aktivnost CYP2C9 i CYP2C19 in vitro, a nakon uzimanja varfarina može se uočiti produljeno protrombinsko vrijeme. Stoga, kada se započinje ili mijenja doza liječenja mezilatom Gleevec, potrebno je provesti kratkoročno-praćenje protrombinskog vremena ako se također koristi dvostruki kumarin.
Inhibicijski učinak iGleeveca od 400 mg dvaput na dan na metabolizam metoprolola izazvan CYP2D6 je slab, s porastom Cmax i AUC od približno 23% za metoprolol. Čini se da kombinacija Gleeveca i induktora CYP2D6 kao što je metoprolol nema čimbenike rizika za interakcije lijekova i ne zahtijeva prilagodbu doze.
FAQ
Kakva je prognoza za pacijente koji primaju imatinib?
+
-
Među bolesnicima u skupini s imatinibom, procijenjena ukupna stopa preživljenja nakon 10 godina bila je 83,3%. Otprilike polovica pacijenata (48,3%) koji su bili nasumično raspoređeni na imatinib završila je liječenje imatinibom u ispitivanju, a 82,8% imalo je potpuni citogenetski odgovor.
Koliko dugo pacijenti uzimaju imatinib?
+
-
Kako bi se smanjio recidiv i poboljšalo dugoročno-preživljavanje, predlažemo da pacijenti s-visokorizičnim GIST-om primaju terapiju imatinibom zanajmanje 5 godina.
Što izbjegavati kada uzimate imatinib?
+
-
Grejp ili sok od grejpa mogu stupiti u interakciju s imatinibom; izbjegavajte ih jesti ili piti tijekom liječenja imatinibom. Razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije uzimanja novih lijekova ili dodataka prehrani ili primanja bilo kojeg cjepiva. Pažljivo rukujte imatinibom.
Koliko je uspješan imatinib?
+
-
Među bolesnicima u skupini s imatinibom, procijenjena ukupna stopa preživljenja nakon 10 godina bila je 83,3%. Otprilike polovica pacijenata (48,3%) koji su bili nasumično raspoređeni na imatinib završila je liječenje imatinibom u ispitivanju, a 82,8% imalo je potpuni citogenetski odgovor.
Popularni tagovi: imatinib cas 152459-95-5, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupnja, cijena, rasuto, za prodaju