Ljudski IGF-I CAS 67763-96-6

Molekularni mehanizam inzulinske rezistencije (hIGF-I intervencijski ciljevi)

Inzulinska rezistencija (IR) je česta patološka osnova metaboličkog sindroma, dijabetesa tipa 2, pretilosti i masne jetre. Osnovni mehanizam je:

Lipotoksičnost: povišena FFA → taloženje lipida u mišićima/jetri → fosforilacija serina IRS1/2 → oslabljena inzulinska signalizacija;

Upalni stres: pretilost → upala masnog tkiva → povišenje TNF - i IL-6 → inhibicija inzulinske signalizacije;

Postreceptorski defekti: smanjena ekspresija IR, nedovoljna fosforilacija tirozina i poremećena translokacija GLUT4.

Višestruki ciljni mehanizam hIGF-I poboljšava IR

Zaobići IR i izravno aktivirati metaboličke signale (učinak zamjene receptora)

Mehanizam: hIGF-I izravno aktivira PI3K/Akt preko IGF-1R/heterozigotnih receptora, bez oslanjanja na IR funkciju; U slučaju teške IR otpornosti (kao što je kasni stadij dijabetesa tipa 2), zadržava se signalni put IGF-1R, koji može kompenzirati funkciju inzulina;

Eksperimentalni dokazi: Kod IR nokautiranih (IR ⁻/⁻) miševa inzulin je potpuno neučinkovit, ali hIGF-I još uvijek može smanjiti glukozu u krvi i pospješiti unos glukoze, pokazujući svoje metaboličke učinke neovisne o IR.

Smanjenje toksičnosti lipida (smanjenje FFA, smanjenje taloženja lipida)

Antilipoliza → otpuštanje slobodnih masnih kiselina smanjeno za 60% -80% → smanjeno taloženje lipida u mišićima/jetri → smanjena fosforilacija IRS1/2 serina, obnovljena fosforilacija tirozina → popravak inzulinske signalizacije;

Pojačana oksidacija masnih kiselina → Ubrzano čišćenje mišićne masti → Poboljšana lipotoksičnost → Povećana osjetljivost na inzulin.

Protuupalno i antioksidativno (smanjuje upalni stres)

Inhibicija upalnih čimbenika: smanjuje ekspresiju TNF - i IL-6 u masnom tkivu i smanjuje inhibiciju inzulinske signalizacije upalom;

Antioksidativni stres: aktivira put Nrf2, povećava ekspresiju SOD i glutationa, smanjuje stvaranje ROS-a i štiti beta stanice i inzulinske signalne putove.

Poboljšati distribuciju masti (smanjiti visceralnu masnoću)

Promiču sintezu potkožnog masnog tkiva, inhibiraju proliferaciju visceralnog masnog tkiva → smanjuju površinu visceralnog masnog tkiva za 20% -30% → smanjuju upalu, smanjuju lipotoksičnost i povećavaju osjetljivost na inzulin.

Klinički učinci: Poboljšanje bolesti povezanih s inzulinskom rezistencijom

Dijabetes tipa 2: nakon 12 tjedana liječenja rhIGF-I (50 – 80 μg/kg/dan), inzulinska osjetljivost se povećala za 40% – 60%, HbA1c smanjio za 0,8% – 1,2%, a doza inzulina smanjena za 20% – 30%;

Metabolički sindrom: opseg struka smanjen za 3-5 cm, krvni tlak smanjen za 5-8 mmHg, TG smanjen za 30%, HDL povećan za 15%;

Pretilost: Gubitak težine od 3% -5%, smanjenje visceralne masnoće od 25%, poboljšanje abdominalne pretilosti.

Dijabetes tipa 2 (T2DM): smanjuje šećer u krvi, poboljšava otpornost i štiti beta stanice

Snižavanje šećera u krvi: poticanje unosa glukoze u mišiće, inhibicija jetrene glukoneogeneze i smanjenje proizvodnje glukoze iz jetre;

Poboljšanje otpornosti: smanjenje lipotoksičnosti, protu{0}}upalno, popravak inzulinske signalizacije;

Zaštita beta stanica: inhibicija apoptoze, poticanje proliferacije i održavanje rezervi inzulina.

Primjenjiva populacija: pacijenti s T2DM s teškom inzulinskom rezistencijom, velikim fluktuacijama glukoze u krvi, visokom dozom inzulina i komorbiditetima pretilosti/masne jetre;

Učinkovitost: Nakon 6 mjeseci rhIGF-I u kombinaciji s liječenjem inzulinom, HbA1c se smanjio s 8,5% na 7,2%, doza inzulina smanjena je za 25%, a učestalost hipoglikemije smanjena je za 50%;

Prednosti: Nema debljanja, poboljšani lipidi u krvi, kardiovaskularna zaštita, bolja od tradicionalnih hipoglikemijskih lijekova.

Dijabetes tipa 1 (T1DM): smanjuje fluktuacije šećera u krvi, poboljšava lipide u krvi i štiti krvne žile

Bolesnici s T1DM imaju apsolutni nedostatak inzulina, snižene razine IGF-I, poremećaje metabolizma lipida i visok rizik od vaskularnih komplikacija;

HIGF-I pomaže u snižavanju šećera u krvi, smanjenju doze inzulina, poboljšanju lipida u krvi, zaštiti vaskularnog endotela i odgađanju komplikacija.

Kombinacija rhIGF-I i inzulinske terapije za T1DM rezultirala je smanjenjem standardne devijacije glukoze u krvi od 30%, smanjenjem HbA1c od 0,5% -0,8%, smanjenjem TG-a od 25%, povećanjem HDL-a od 12% i odgođenom progresijom lezija mrežnice.

Nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD): smanjuje masnoću jetre, poboljšava upalu i odgađa fibrozu

Inhibira sintezu lipida u jetri, potiče oksidaciju masnih kiselina, smanjuje unos FFA → smanjuje taloženje lipida u jetri;

Protuupalna i antioksidativna svojstva, inhibicija aktivacije jetrenih zvjezdastih stanica → poboljšanje hepatitisa i fibroze.

Liječenje RhIGF-I pacijenata s NAFLD-om tijekom 12 mjeseci rezultiralo je smanjenjem sadržaja masnoće u jetri za 35%, smanjenjem ALT/AST za 40% i poboljšanjem stadija fibroze jetre.

Pretilost i metabolički sindrom: gubitak tjelesne težine, smanjenje abdominalne pretilosti, regulacija lipida u krvi i krvnog tlaka

Inhibira visceralnu masnoću, promiče potkožnu masnoću, smanjuje lipotoksičnost, poboljšava inzulinsku rezistenciju i protuupalno-.

Nakon 6 mjeseci liječenja rhIGF-I, pacijenti s metaboličkim sindromom doživjeli su gubitak tjelesne težine od 4,2 kg, smanjenje opsega struka od 4,5 cm, smanjenje krvnog tlaka od 6/4 mmHg, smanjenje TG od 32% i povećanje HDL od 14%.

hIGF-I izazvan tjelovježbom: Prirodni signal za poboljšanje mišića vođen mehaničkom napetošću

Trening otpora (trening snage) i intervalni trening visokog{0}}intenziteta (HIIT) induciraju veliku količinu lokalne sinteze hIGF-I u skeletnim mišićima putem mehaničke napetosti, mikroozljeda mišića i metaboličkog stresa, koji su ključni endogeni mehanizmi za povećanje mišićne mase i poboljšanje fizičke kondicije tijekom vježbanja.

Mehanička napetost (okidač jezgre): mišićna napetost/kompresija generirana treningom otpornosti na veliko opterećenje (kao što su čučnjevi i potisak na klupi) aktivira transkripciju gena IGF1 putem integrinskog FAK-ERK puta, a lokalna koncentracija hIGF-I dostiže vrhunac 24-48 sati nakon treninga, kontinuirano potičući aktivaciju MuSC-a i hipertrofiju mišićnih vlakana;

Specifičnost intenziteta treninga: razine hIGF-I izazvane ekstremnim opterećenjem (5-10 izdisaja) su 2-3 puta veće od onih izazvanih umjerenim opterećenjem (15-20 izdisaja); Ekscentrična kontrakcija (kao što su čučnjevi i bench press) inducira više hIGF-I i ima značajniji učinak izgradnje mišića od centripetalne kontrakcije;

Individualne razlike: Pojedinci koji su mladi, imaju visoke razine testosterona i imaju veću mišićnu masu imaju tendenciju većeg povećanja razine hIGF-I nakon vježbanja; Stariji, sjedilački i pretili pojedinci imaju odgođen odgovor hIGF-I i slabe učinke na izgradnju mišića.

Sinergistički učinak hIGF-I i izgradnja mišića vježbanjem: pojačavanje učinka vježbanja

Egzogeni dodatak rhIGF-I (ili dugo{1}}djelujućih analoga kao što je IGF-I LR3) u kombinaciji s treningom otpora može pojačati učinke izgradnje mišića, ubrzati oporavak i poboljšati fizičku kondiciju, posebno prikladno za razdoblja uskog grla mišića, kondiciju starijih osoba i poboljšanje fizičke kondicije.

Povećavajući učinak izgradnje mišića: Povećanje mišićne mase u skupini koja je vježbala+rhIGF-I bilo je 1,5-2 puta veće od one u skupini koja je radila samo za vježbanje, sa značajnijim povećanjem promjera mišićnih vlakana i bržim poboljšanjem snage;

Ubrzanje oporavka: rhIGF-I potiče popravak mikro ozljeda, smanjuje upalu, ublažava odgođenu bol mišića (DOMS), skraćuje vrijeme oporavka i povećava učestalost treninga;

Poboljšanje tjelesne kondicije: rhIGF-I povećava udio brzih mišićnih vlakana tipa II, pojačava eksplozivnu snagu, povećava izdržljivost i smanjuje umor, prikladno za sportaše u disciplinama snage, brzine i izdržljivosti.

Dugodjelujući analozi (IGF-I LR3, DES): kliničke primjene i primjene u vježbanju

Prirodni hIGF-I ima kratak-život poluraspada (12-15 sati) i zahtijeva česte injekcije; Dugodjelujući analozi (IGF-I LR3, IGF-I DES) produljuju poluživot i pojačavaju lokalnu aktivnost kroz strukturnu modifikaciju, a naširoko se koriste u kliničkom liječenju i izgradnji mišića pri vježbanju.

IGF-I LR3 (Dugi R3 IGF-I): N-terminalna delecija 3 aminokiseline+Arg supstitucija za Glu, polu-život produljen na 20-30 sati, smanjen afinitet vezanja s IGFBP-3, povećan slobodni aktivni oblik, snažan sistemski učinak, koristi se za sarkopeniju, kaheksiju i sustavno povećanje mišića;

IGF-I DES (1-3 IGF-I): N-terminalno brisanje 3 aminokiseline, polu-život od oko 6 sati, lokalna aktivnost 10 puta veća od prirodnog hIGF-I, koristi se za lokalni popravak mišića, oblikovanje i povećanje mišića malih mišićnih skupina.