Leuprorelin acetatje sintetički devet peptida s molekularnom formulom C59H84N16O12, CAS 74381 - 53 - 6, i molekularnom težinom od 1209.40. Zbog svoje hidrofilnosti, osjetljivosti na degradaciju enzima i osjetljivosti na pH, ima nedostatke poput male bioraspoloživosti i kratke biološke polovice - života, zahtijevajući česte i dugo -. To je najčešće korišteni anti {- tumorski lijek i devet sintetičkih analoga peptida hormona koji oslobađa gonadotropin (LHRH). Njegov mehanizam protiv tumora je inhibiranje proizvodnje i oslobađanja gonadotropina od strane hipofize, dodatno inhibirajući odgovor jajnika i testise na gonadotropine, smanjujući na taj način proizvodnju estradiola i testosterona. Leuprorelin octene kiseline vrlo je aktivan LHRH antagonist, s aktivnošću oslobađanja luteinizirajućeg hormona (LH) otprilike 100 puta veće od LHRH. Njegov inhibitorni učinak na funkciju hipofize gonadnog sustava također je jači od one u LHRH.
Naš obrazac proizvoda
|
Prilagođene poklopce i čepove za boce:
|
|
|
Kemijska formula |
C61H88N16O14 |
|
Točna masa |
1269 |
|
Molekularna masa |
1269 |
|
m/z |
1269 (100.0%), 1270 (66.0%), 1271 (21.0%), 1210 (5.9%), 1212 (4.1%), 1211 (3.8%), 1211 (2.5%), 1212 (1.6%), 1212 (1.2%) |
|
Elementarna analiza |
C, 57.71; H, 6.99; N, 17.65; O, 15.64 |
Rak prostate najčešći je tumor u muškom genitourinarnom sustavu. Trenutno glavne metode liječenja raka prostate uključuju radioterapiju, kemoterapiju i terapiju blokadom androgena. Terapija blokada muške hormone osnova je za liječenje raka prostate.Leuprorelin acetatmože se izvesti kirurškom kastracijom ili kroz estrogen, anti androgen i/ili gonadotropin - oslobađajući hormonske analoge. U 1970 -ima je Schally sintetizirao LHRH - za kastraciju lijeka, smanjujući razinu testosterona u tijelu i za ovo postignuće dobila je Nobelovu nagradu. Schally je utvrdio da su LHRH receptori i ekspresija gena receptora veći u stanicama karcinoma prostate i vjerovali su da LHRH - A može imati izravan inhibitorni učinak na rak.
2. LA se koristi za liječenje endometrioze
Endometrioza je uobičajena benigna ginekološka bolest. Kliničke studije primijetile su da su u trenutnom procesu liječenja lijekovima lezije privremeno ili djelomično regresirane, ali uvijek imaju metaboličku aktivnost i potencijal ponovnog rasta. Stoga bi cilj liječenja lijekovima za endometriozu trebao biti ublažavanje simptoma boli, poboljšati plodnost i odgoditi ponavljanje simptoma.
LA se koristi za endometriozu zbog snažnog afiniteta s hipofizom GNHR receptore i niske osjetljivosti na razgradnju peptidaze. Kratkoročna upotreba potiče izlučivanje hipofize gonadotropina, uzrokujući prolazno povećanje hormona folikula (FSH), luteinizirajućeg hormona (LH) i estradiola (E2). Međutim, dugačak - pojam kontinuirana upotreba iscrpljuje receptore hipofize GnRH, što dovodi do smanjenja razine FSH i LH, što u konačnici rezultira niskim stanjem estrogena u tijelu, uzrokujući degeneraciju endometrija i atrofiju i ublažavanje simptoma.
Središnji prijevremeni pubertet uzrokovan je preuranjenom aktiviranjem hipotalamičke osi hipofize i izlučivanjem LHRH impulsa. LA smanjuje izlučivanje spolnih hormona inhibirajući djelovanje hipofize. Nakon ubrizgavanja, može uzrokovati prolazno povećanje luteinizirajućeg hormona (LH) i folikula koji stimulira hormon (FSH) u kratkom roku, a kasnije dovesti do smanjenja osjetljivosti na hipofizu, što rezultira odgovarajućim smanjenjem LH i FSH -a. Kliničke preporuke za nisku - kratka doza - Pojam koristi . 74 Slučajevi preciznog puberteta u djevojčica liječeni su oralnom primjenom medroksiprogesterona acetata i potkožnom ubrizgavanjem LA. Rezultati pokazuju da je LA učinkovitiji od acetata medroksiprogesterona u inhibiranju hipofize gonadotropina i izlučivanja gonadotropina, kontrolirajući seksualni karakteristični razvoj i odgađanje koštane dobi.
4. LA se koristi za liječenje fibroida maternice
LHRH receptori pronađeni su u dojci, jajniku i endometriju, a vjeruje se da LHRH - A može imati izravan inhibitorni učinak na rak. LA može smanjiti endogenu koncentraciju estrogena, smanjiti sintezu proteina, uzrokovati atrofiju srodnih tkiva, dovesti do inaktivacije nukleinske kiseline, uzrokovati skupljanje tumora i maternice, ublažiti simptome debljanja, dismenoreje, neplodnosti i leiomioma maternice i smanjenja masivnog masivnog maleina. Ito i sur. uspoređivala je ultrastrukturu fibroidnih stanica prije i nakon liječenja leuprorelinom i otkrila da su se nakon liječenja mitohondrije stanica značajno nabrekli, lizosomi su se povećavali, stanična nekroza i apoptoza su se povećali, a broj se smanjio. Broj miofibrila u citoplazmi značajno je smanjen u usporedbi s prije liječenja, a volumen fibroida se smanjio. Klinički se uglavnom koristi za predoperativno liječenje, što može smanjiti volumen tumora, eliminirati simptome anemije i prekomjerne menstruacije i olakšati kirurško liječenje.
U ovom istraživanju, LA je korišten kao adjuvantni tretman za pacijente s karcinomom dojke u predmenopauzi s hormonskim receptorima i limfnim čvorom dvostruko pozitivno. Rezultati su pokazali da je adjuvantno liječenje žena u predmenopauzi s pozitivnim receptorima tijekom 3 mjeseca, a sredstva za oslobađanje LA - imala je istu učinkovitost kao i CMF režim (ciklofosfamid, metotreksat, 5 - Fluorouracil). Stoga, 3-mjesečni LA od trajnog oslobađanja može poslužiti kao alternativna kemoterapija s manje nuspojava.
6. La se koristi za liječenje senilne demencije
Na 10. međunarodnom simpoziju o Alzheimerovoj bolesti objavljeno je da leuprorelin i imunoterapija mogu poboljšati simptome bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Klinički liječnici primijetili su da su neki muški pacijenti s Alzheimerovom bolešću i rakom prostate poboljšali njihove kognitivne sposobnosti tijekom upotrebe leuprorelina. Nedavna istraživanja pokazala su da leuprorelin također ima učinak smanjenja razine - amiloidnih proteina kod miševa.
Leuprorelin acetatje umjetno sintetizirani devet peptidnih hormona s različitim metodama kemijske sinteze. Slijedi detaljan opis njegovih uobičajenih metoda kemijske sinteze:
Metoda sinteze čvrste faze i njegova tehnologija optimizacije
FMOC Solid - metoda sinteze faze
Koristeći aminokiseline zaštićene FMOC -om kao sirovine, polipeptidni lanac konstruiran je postupnim spajanjem. Specifični koraci uključuju aktivaciju smole, spajanje aminokiselina, deprotekciju FMOC -a, ponovljeno spajanje do potpune sinteze lanca i na kraju rezanje smole i pročišćavanje za dobivanje ciljanog proizvoda. Prednost ove metode leži u njenom jednostavnom radu i blagim reakcijskim uvjetima, ali potrebna je stroga kontrola učinkovitosti spajanja kako bi se izbjeglo stvaranje nedostajućih peptida.
BOC Solid - metoda sinteze faze
Koristeći BOC zaštićene aminokiseline kao sirovine, konstrukcija polipeptidnih lanca postiže se koracima sličnim FMOC metodi. Ključna razlika je da upotreba TFA za deprotekciju BOC rezultira intenzivnijim reakcijskim uvjetima, ali većom stabilnošću zaštitne skupine. Ova je metoda prikladna za složenu sintezu sekvenci, ali pažnju treba posvetiti korozivnosti TFA na opremi.
Mikrovalna pećnica Pomoćna čvrsta - metoda sinteze faze
Na temelju tradicionalne čvrste sinteze -, uvodi se tehnologija grijanja mikrovalne pećnice kako bi se značajno poboljšala brzina reakcije optimiziranjem mikrovalne snage (300-500W), reakcijske temperature (35-50 stupnjeva) i vremena reakcije (3-6 minuta). Eksperimentalni podaci pokazuju da ova metoda može povećati prinos sinteze leuprorelina na 81,3%, povećati brzinu reakcije za više od 16 puta i smanjiti količinu korištenih aminokiselina.
Metoda sinteze tekuće faze i njegova strategija poboljšanja
CBZ zaštitna tekućina - metoda sinteze faze
Koristeći CBZ zaštićene aminokiseline kao sirovine, spajanje se postiže kondenzacijskim reagensima (poput EDC · HCl) u organskim otapalima kao što je etil acetat. Ova metoda ima prednost zelenila otapala, ali treba riješiti problem intermedijarnog pročišćavanja. Strategija poboljšanja uključuje korištenje kontinuiranog reaktora protoka za povećanje učinkovitosti prijenosa mase i povećanje prinosa na preko 75%.
BOC zaštitna tekućina - metoda sinteze faze
Aminokiseline zaštićene BOC sintetizirane su u jakim polarnim otapalima kao što je DMF, a ligacija fragmenta postignuta je deprotekcijom TFA. Ova je metoda prikladna za kratku sintezu peptida, ali treba riješiti pitanje ostataka TFA. Plan optimizacije uključuje korištenje ionske smole za uklanjanje TFA, što rezultira čistoćom proizvoda od preko 99,5%.
Tehnologija fragmenta povezivanja
Podijelite polipeptidni lanac na 3 - 5 aminokiselinski fragmenti i sintetizirajte ih odvojeno, a zatim ih povežite putem tekućine - tehnologije spajanja faza. Na primjer, prvo sintetizirajte n - terminalni fragmenti tetrapeptida i c-terminalne fragmente pentapeptida, a zatim postižite učinkovitu povezanost kroz tioesterske veze. Ova metoda može smanjiti kumulativne pogreške i povećati ukupni prinos na 65%.
Metoda sinteze fragmenta čvrste tekućine i njegova inovativna primjena
Priprema fragmenta u čvrstoj fazi
C - Terminalni fragmenti pentapeptida sintetizirani su pomoću CTC smole kao strategije zaštite nosača i BOC -a. Ključni parametri uključuju: stupanj supstitucije smole od 0,5-1,0mol/g, kondenzacijski reagens HBTU doza od 1,2 ekvivalenta i vrijeme reakcije od 4 sata. Eksperiment pokazuje da u optimiziranim uvjetima čistoća fragmenta može doseći 98,2%.
Sinteza fragmenta tekuće faze
Koristeći aminokiseline zaštićene FMOC kao sirovine, n - terminalni fragmenti tetrapeptida sintetizirani su u DMF/NMP miješanim otapalima. Inovacija leži u korištenju mikrovalne - tehnologije potpomognute kondenzacije, koja skraćuje vrijeme reakcije od tradicionalnih 6 sati na 40 minuta i povećava prinos na 89%.
Fragmenta veza i pročišćavanje
Spojite kruti - fazni fragment s tekućim - faznim fragmentom u PYBOP/HOBT sustavu i pročistite ciljni proizvod HPLC. Ključni parametri uključuju: reakciju pH 7,5-8,0, temperaturu 25 stupnjeva i vrijeme reakcije 2 sata. Ova metoda povećala je čistoću sirovog peptida sa 45%na 78%, a konačna čistoća proizvoda dosegla je 99,8%.
Posebna tehnologija sinteze za pripreme mikrosfera
Metoda losiona vodenog ulja vode
Otopitileuprorelin acetatU diklorometanoj otopini PLGA kako bi se stvorila unutarnja vodena faza, a zatim se raspršila u vodenoj otopini PVA kako bi se stvorila složena emulzija. Kontroliranjem brzine miješanja (800-1200rpm) i temperature (25 stupnjeva) mogu se pripremiti mikrosfere s veličinom čestica od 50-150 µm. Ova metoda ima kapacitet za opterećenje lijeka od 15% i stopu puštanja manju od 10%.
Sušenje raspršivanjem
Otopina lijeka i polimera atomizirana je kroz toranj za sušenje u raspršivanju i brzo se učvršćuje u protoku vrućeg plina kako bi se tvorile mikrosfere. Ključni parametri uključuju: temperatura ulaznog zraka od 60-80 stupnjeva, tlak atomizacije od 0,2-0,5MPa i brzinu punjenja od 5-10ml/min. Ova metoda može pripremiti mikrosfere s veličinom čestica od 10-50 µm i stabilnošću opterećenja lijeka od ± 5%.
Razdvajanje faza
Dodavanjem ne otapala (poput silikonskog ulja) polimernoj otopini da bi se inducirala odvajanje faze, lijek se inkapsulira u mikrosfere. Inovacija leži u korištenju tehnologije hlađenja gradijenta (od 4 stupnja do -20 stupnjeva), što smanjuje površinsku poroznost mikrosfera na ispod 5% i značajno smanjuje učinak puštanja.
Popularni tagovi: Leuprorelin acetat CAS 74381-53-6, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupovina, cijena, skupno, na prodaju