Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. jedan je od najiskusnijih proizvođača i dobavljača filgotiniba cas 1206161-97-8 u Kini. Dobrodošli u veleprodaju rasutog visokokvalitetnog filgotiniba cas 1206161-97-8 za prodaju ovdje iz naše tvornice. Dobra usluga i razumna cijena su dostupni.
Filgotinib, molekulska formula je C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8, a molekulska težina je 441,52 g/mol. To je bijeli čvrsti prah, bez mirisa. Topljiv u DMSO na sobnoj temperaturi, slabo topljiv u etanolu, netopljiv u vodi. Ima dobru toplinsku stabilnost i može se dugo skladištiti u stabilnim uvjetima. To je neutralni ligand i ne može izravno sudjelovati u redoks reakcijama. Međutim, kada se kompleksira s drugim metalnim ionima, mogu se pokazati redoks svojstva. U kliničkim je ispitivanjima dokazano da je relativno siguran u terapijskim dozama, ali u pokusima na životinjama proizvodi s visokim dozama mogu uzrokovati toksičnost za jetru i reproduktivnu toksičnost. To je spoj male molekule za oralno liječenje reumatoidnog artritisa i drugih autoimunih bolesti. Međutim, primarne kemikalije koje proizvodi Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd koriste se samo u laboratorijima.
|
|
|
|
Kemijska formula |
C21H23N5O3S |
|
Točna misa |
425 |
|
Molekularna težina |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
Elementarna analiza |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
Njegova molekularna struktura je sljedeća:
Pri čemu je središnji prsten sastavljen od derivata karbazola i derivata pirolopirimidina, a njih dvoje su povezani preko metilne skupine. Na heterociklu postoji atom kisika piridoksona, alkilamino skupina i akrilamidna skupina. Cijela molekula ima upleteni spiralni oblik, što omogućuje proizvodu visoku selektivnost i afinitet za JAK1 signalni put.
To je kemijski stabilan spoj malih molekula koji nije sklon reakcijama razgradnje u normalnim uvjetima. Međutim, budući da se radi o elektrofilnom spoju, u vodi se mogu pojaviti reakcije adicije ili reakcije nukleofilne supstitucije.
Osim toga, također može sudjelovati u reakciji hidrolize amida, koja hidrolizira akrilamidnu skupinu u akrolein i amino spojeve. Ova reakcija hidrolize može se dogoditi in vivo ili in vitro metabolizam i može utjecati na farmakološku aktivnost i metaboličku kinetiku proizvoda.
Općenito, kao oralni lijek, mora se apsorbirati u probavnom traktu i ući u krvotok kako bi pokazao farmakološke učinke. Stoga njegova reakcijska svojstva imaju određeni utjecaj na apsorpciju lijeka, metabolizam i farmakodinamiku, što treba uzeti u obzir u procesu dizajna i pripreme lijeka.
Filgotinibje oralni spoj malih molekula za liječenje reumatoidnog artritisa i drugih autoimunih bolesti. To je inhibitor Janus kinaze (JAK) koji blokira višestruke signalne putove u stanicama, smanjujući upalu i preaktivan imunološki sustav. Detaljno će se opisati sve upotrebe proizvoda u kliničkim i pret-kliničkim poljima.
1. Liječenje reumatoidnog artritisa:
Reumatoidni artritis je česta autoimuna bolest kod koje pacijenti često osjećaju simptome kao što su oticanje zglobova i bol. To je selektivni JAK1 inhibitor koji može ublažiti simptome reumatoidnog artritisa modulirajući odgovor imunološkog sustava. Brojna klinička ispitivanja dokazala su da može značajno poboljšati simptome kao što su funkcija zglobova, bol i oteklina kod bolesnika s reumatoidnim artritisom.
2. Liječenje upalne bolesti crijeva:
Upalna bolest crijeva, uključujući Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis, kronična je, ireverzibilna upala crijeva. Može smanjiti intestinalni upalni odgovor inhibicijom JAK1 signalnog puta, a očekuje se da će postati novi lijek za liječenje upalne bolesti crijeva. Preliminarni rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da ima dobru učinkovitost u liječenju upalne bolesti crijeva.
3. Liječite psorijazu:
Psorijaza je uobičajena autoimuna bolest kože koju karakteriziraju plakovi, eritem i ljuskanje kože. Može pomoći u regulaciji aktivnosti imunološkog sustava i smanjiti simptome pacijenata s psorijazom inhibicijom signalnog puta JAK1. Faza II kliničkog ispitivanja koja je u tijeku procjenjuje sigurnost i učinkovitost proizvoda u liječenju psorijaze.
4. Liječenje sistemskog eritemskog lupusa:
Sistemski eritemski lupus je autoimuna bolest nepoznate etiologije koja uzrokuje simptome kao što su bolovi u mišićima, umor i vrućica. Može smanjiti upalni odgovor i aktivnost imunološkog sustava u bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom inhibicijom signalnog puta JAK1, čime se smanjuju simptomi pacijenata. Trenutno je u tijeku kliničko ispitivanje kako bi se procijenila njegova sigurnost i učinkovitost u liječenju sistemskog eritemskog lupusa.
5. Liječenje bolesti suhog oka:
Bolest suhog oka česta je bolest oka. Pacijenti će osjetiti suhe oči, peckanje, umor očiju i druge simptome. Može smanjiti simptome kod bolesnika s bolešću suhog oka potiskivanjem upalnog odgovora u imunološkom sustavu. Predklinička studija koja je u tijeku pokazuje da ima dobar potencijal za liječenje bolesti suhog oka.
Sve u svemu,Filgotinibje -terapijski lijek širokog spektra koji može ublažiti simptome povezane s različitim autoimunim bolestima moduliranjem aktivnosti imunološkog sustava. U budućnosti, s objavljivanjem više rezultata kliničkih ispitivanja, očekuje se da će postati novi lijek za liječenje raznih autoimunih bolesti.
6. Osnovne indikacije i mehanizam djelovanja
1. Reumatoidni artritis (RA)
Mehanizam djelovanja: Fegotinib, kao selektivni inhibitor JAK1, cilja na prijenos signala pro-upalnih citokina kao što su IL-6 i TNF - . Inhibicijom puta JAK1-STAT3, smanjujući razine upalnih čimbenika kod sinovitisa i usporavajući proces razaranja zglobova.
Klinička ispitivanja:
DARWIN serija studija: klinička ispitivanja faze III (DARWIN 1/2/3) pokazala su da je pri dozi od 200 mg QD, stopa odgovora ACR20 (20% poboljšanje simptoma zglobova) dosegla 76% -80%, značajno bolje od placebo skupine (43% -50%).
Dugoročna učinkovitost: Open Label Extended Study (GLADIUS) pokazalo je da je kontinuirano liječenje tijekom 4 godine smanjilo rizik od progresije slike zglobova (kao što je erozija kosti) za 46% i postiglo održivu stopu remisije od 60%.
Kliničke prednosti: U usporedbi s tradicionalnim sintetičkim DMARD-ovima kao što je metotreksat, fegolotinib ima brži početak djelovanja (smanjenje boli unutar 2 tjedna) i još uvijek je učinkovit u refraktornih pacijenata s RA (onih sa slabim odgovorom na biološke lijekove).
2. Ulcerozni kolitis (UC)
Terapijski status: Prvi odobreni oralni JAK inhibitor za umjereni do teški UC, popunjavajući prazninu u liječenju pacijenata s nedovoljnim odgovorom na biološke lijekove kao što su TNF monoklonska protutijela.
Ključni eksperiment:
SELEKCIJSKA studija: Uključeno je ukupno 2040 pacijenata, a stopa kliničke remisije (Mayo rezultat manji od ili jednak 2) u skupini koja je primala 200 mg QD nakon 10 tjedana indukcijske terapije bila je 26,1%, dok je stopa remisije nakon 58 tjedana terapije održavanja bila 37,2%.
Optimizacija doze: Za pojedince manje od 50 kg ili s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i bubrega, dozu treba smanjiti na 100 mg QD kako bi se uravnotežila učinkovitost i sigurnost.
Karakteristike funkcije: Inhibicijom JAK1-STAT1/3 puta, smanjenjem citokina kao što su IFN - i IL-17, poboljšanjem zacjeljivanja crijevne sluznice i smanjenjem krvarenja i proljeva.
Usvajanjem integriranih zglobova visokih-učinkovitosti, CRA serija može povećati tempo za 25%, a produktivnost može doseći novi vrhunac; algoritam za suzbijanje vibracija nadograđen je kako bi se postigao dobar-učinak podrhtavanja; podržani su-algoritam DH kompenzacije s punim-parametrom i algoritam TrueMotion, a apsolutna točnost pozicioniranja je 0,2 ~ 0,4 mm pod promjenom položaja kretanja, a zakrivljeno kretanje je precizno i stabilno.
3. Psorijatični artritis (PsA)
Klinički dokazi:
Studija MANTA RAy: Liječenje s 200 mg QD tijekom 13 tjedana rezultiralo je stopom odgovora od 48% za kožne simptome (smanjenje PASI rezultata veće od ili jednako 50%) i 56% za simptome zglobova (ACR20).
Mehanizam djelovanja: Inhibira put JAK1-STAT1/3, smanjuje citokine kao što su IL-17 i IL-23 i poboljšava lezije plaka i upale pričvršćivanja.
Kliničke prednosti: Za pacijente s PsA s nedovoljnim odgovorom na metotreksat, kombinacija ne-gefitiniba i lokalnog liječenja može značajno poboljšati njihovu kvalitetu života.
Filgotinibje oralni spoj malih molekula za liječenje reumatoidnog artritisa i drugih autoimunih bolesti. Bit će opisane sve sintetske metode za proizvod.
Njegova sinteza počinje aminacijom 5-fluoro-2-metilanilina. Prvo reagirajte 5-fluoro-2-metilanilin s natrijevim izopropil bisulfatom kako biste dobili odgovarajući amidni međuprodukt. Zatim, pod djelovanjem natrijevog karbonata i metanola, amidni međuprodukt se razgradi kako bi se dobio 5-fluor-2-metilanilin.
Zatim stavite 5-fluoro-2-metilanilin i cis- i trans-akrilonitril zajedno s N,N-dimetilformamidom (DMF) i trietilaminom u reakcijsku tikvicu, te upotrijebite DCC (kemija dikarboksilnog klorida) ili DIC (N,N'-dicikloheksilkarbamski anhidrid) kao aktivatore. Nakon reakcije, trans i cis-2-[(5-fluor-2-metilfenil)amino]-3-pirolidin-1-karbonitril su dobiveni kao dva kiralna izomera. Ova korak reakcija se također naziva Ugi reakcija.
U sljedećem koraku, metilirani tetraciklin u trans izomeru se selektivno oksidira pomoću selektivnog katalizatora u prisutnosti mravlje kiseline i etilen glikola kako bi se formirao -CHO supstituent. Nakon pažljive optimizacije, dobiven je produkt visokog prinosa.
Zatim je trans izomer-2-[(5-fluoro-2-metilfenil)amino]-3-(4-metoksimetilfeniltio)pirolidin-1-ol pomiješan s N-klorobutildimetilkarbamatom (CBDA) za premošćivanje ciklizacije. Uvjeti reakcije su provedeni na niskoj temperaturi od -78 stupnjeva u atmosferi dušika. Konačni proizvod je to.
Gore je detaljan opis svih sintetskih metoda proizvoda. Ove su metode razvijene i optimizirane u sofisticiranim, dugotrajnim-laboratorijskim operacijama kako bi se povećao prinos i čistoća proizvoda te osiguralo da kvaliteta proizvoda zadovoljava standarde farmaceutske industrije.
Budući smjerovi i izazovi
● Personalizirana medicina
Kako se naše razumijevanje patofiziologije autoimunih bolesti nastavlja razvijati, raste interes za pristupe personalizirane medicine koji prilagođavaju liječenje individualnim karakteristikama bolesnika. Visoka selektivnost filgotiniba za JAK1 čini ga privlačnim kandidatom za personaliziranu terapiju, budući da može ponuditi poboljšanu učinkovitost i sigurnost u specifičnim populacijama pacijenata. Buduća istraživanja usredotočit će se na identificiranje biomarkera koji mogu predvidjeti odgovor na filgotinib i voditi odluke o liječenju.
● Kombinirane terapije
Kombinirana terapija s filgotinibom i drugim DMARD-ovima ili biološkim lijekovima može poboljšati terapijsku učinkovitost i smanjiti rizik od nuspojava. Klinička ispitivanja koja su u tijeku istražuju potencijalne dobrobiti kombiniranja filgotiniba s tvarima kao što su inhibitori čimbenika tumorske nekroze (TNF), inhibitori IL-17 i tvari koje uništavaju B-stanice. Ove će studije pružiti vrijedan uvid u optimalnu upotrebu filgotiniba u režimima kombinirane terapije.
● Regulatorni i tržišni izazovi
Unatoč obećavajućem kliničkom profilu, filgotinib se suočio s regulatornim izazovima, osobito u Sjedinjenim Državama, gdje je Uprava za hranu i lijekove (FDA) izdala pismo potpunog odgovora (CRL) 2020., navodeći zabrinutost oko ukupnog profila koristi-rizika lijeka. Ova je odluka odgodila odobrenje filgotiniba na američkom tržištu, iako je i dalje dostupan u Europi i Japanu. Rješavanje ovih regulatornih problema i provođenje dodatnih studija za daljnju karakterizaciju sigurnosti i učinkovitosti filgotiniba bit će presudno za njegovo globalno odobrenje i komercijalni uspjeh.
Često postavljana pitanja
Zašto je njegov aktivni metabolit 10 puta manje učinkovit od originalnog lijeka, ali ipak najviše pridonosi učinkovitosti in vivo?
+
-
Budući da je sustavna izloženost ovog metabolita u ljudskom tijelu 16-20 puta veća od one originalnog lijeka, dovoljna je za kompenzaciju njegove nedovoljne učinkovitosti. Kombinirani učinak njih dvoje produžio je vrijeme inhibicije lijeka na putu JAK1.
Koje su jedinstvene prednosti rizika interakcije lijekova u usporedbi s drugim JAK inhibitorima?
+
-
Ne metabolizira ga jetreni enzim CYP450 i supstrat je za P-glikoprotein. Stoga, kada se koristi u kombinaciji s uobičajenim antifungalnim lijekovima, antibioticima ili lijekovima za kardiovaskularne bolesti, vjerojatnost značajnih interakcija je mala i obično ne zahtijeva prilagodbu doze.
Zašto liječenje reumatoidnog artritisa još nije odobreno u Sjedinjenim Državama?
+
-
Regulatorna tijela SAD-a za lijekove zabrinuta su zbog potencijalne toksičnosti za testise. Zahtjev za dodatnim podacima kliničkog istraživanja o njegovom utjecaju na parametre sperme u 2020. izravno je doveo do odgode u procjeni njegovih indikacija za RA u Sjedinjenim Državama.
Postoji li značajna razlika u učinkovitosti i sigurnosti između doza od 200 mg i 100 mg u liječenju reumatoidnog artritisa?
+
-
Što se tiče učinkovitosti, studije su pokazale da nema velike razlike između njih dvoje. Ali najnovija dugoročna -sigurnosna analiza otkriva da bi mogla postojati potencijalna korelacija doze između doze od 200 mg i većeg rizika od herpesa, zloćudne bolesti i -smrtnosti od svih uzroka kod pacijenata starijih od 65 godina.
Koji će specifični učinak utjecati na učinkovitost prethodnog liječenja pacijenata sa složenim ulceroznim kolitisom?
+
-
Istraživanje je pokazalo da što su naprednije terapije (kao što su biološki lijekovi) korištene u prošlosti, to je učinkovitost non-gefitiniba slabija. To ukazuje da njegov sekvencijski položaj u liječenju može utjecati na njegovu stvarnu učinkovitost.
Popularni tagovi: filgotinib cas 1206161-97-8, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupnja, cijena, rasuto, na prodaju